仿制药质量和疗效一致性评价研究现场核查指导原则

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附件1仿制药质量和疗效一致性评价研究现场核查指导原则（征求意见稿）为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）研究现场核查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。一、目的一致性评价研究现场核查主要是对药学研究情况（包括处方与工艺研究、样品试制、体外评价等）进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、一致性、完整性和数据可靠性的过程。二、组织1.国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价现场检查的统筹和监督管理。2.

1国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）负责指导全国一致性评价现场检查工作，并负责组织对境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品和地产化的原研药品进行核查，进口仿制药品的境内研究现场进行核查；对进口仿制药品的境外研究现场进行抽查。3.省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内仿制药品的研究现场核查。三、程序（一）国内仿制药品1.省级食品药品监督管理部门原则上应在接收/受理申报资料后30日内组织研究现场核查，并结合申请人提交的《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》、《仿制药质量和疗效一致性评价研制情况申报表》（附1）、《一致性评价申报资料》等内容制定检查方案。检查准备工作完成后，应发出现场检查通知，明确检查员、检查时间等信息。2.检查组一般由2～3名检查员组成，至少有一名检查员具有药品质量控制的实验室工作经验。检查组按照检查方案开展检查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价研究现场核查报告》（附2）。3.省级食品药品监督管理部门对《研究现场核查报告》进行审核。4.涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册管理办法》的有关要求，提出补充申请，按照《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》执行。（二）进口仿制药品

21.涉及境外研究现场的，核查中心结合境外检查工作安排，在当年接收的资料中选择不低于30%的企业列入第二年的境外检查计划，组织研究现场核查。原则上在每五年内，对所有接收资料的企业的现场检查覆盖率达到100%。境外研究现场核查工作参照《境外药品生产企业检查管理办法（试行）》组织开展。境外研究现场核查结束后，核查中心将核查结果转交一致性评价办公室。2.涉及境内研究现场的，核查中心一般在收到受理中心转来的申报资料后30日内组织研究现场核查，并结合申请人提交的《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》、仿制药质量和疗效一致性评价研制情况申报表》（附1）、《一致性评价申报资料》等内容制定检查方案。检查准备工作完成后，应发出现场检查通知，明确检查员、检查时间等信息。境内研究现场核查的检查组一般由2～3名检查员组成，至少有一名检查员具有药品质量控制的实验室工作经验。检查组按照检查方案开展检查，并完成《研究现场核查报告》（附2）。核查中心对境内《研究现场核查报告》审核后，转交受理中心。3.涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册管理办法》的有关要求，提出补充申请，按照《

3仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》执行。四、基本要求（一）真实性开展一致性评价工作应当坚持诚实守信，确保申报资料与原始记录的真实性，禁止任何虚假行为。（二）一致性1.用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品生产、生产现场检查与所抽样品的生产、以及供应市场产品的商业化生产处方、生产工艺、原辅料来源、生产车间与设备相一致。2.涉及处方和生产工艺变更的，应经充分的研究和验证，确保药品商业化生产的可行性。（三）数据可靠性应当规范一致性评价过程中的记录与数据的管理，保证数据记录准确真实、清晰可追溯、原始一致、及时同步记录、能归属到人、完整持久，并且采取必要的措施确保数据可靠性。（四）合规性1.一致性评价过程应当在药品质量管理体系下开展，并且具有相应的管理规程，确保工作受控、合规。2.一致性评价中涉及的生产和质量管理活动，应当符合《药品生产质量管理规范》及相关附录的要求。

4五、核查要点（一）处方工艺研究与样品试制1.用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品处方、生产工艺、原辅料来源、生产车间与设备，应与供应市场产品的商业化产品相一致。如涉及变更的，应进行科学的处方工艺研究和验证，并记录研究的过程。2.如涉及工艺及处方研究，是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。3.如涉及样品试制，样品试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备，并能满足样品生产的要求。试制样品的生产、检验、质量研究与评价过程是否有具体记录。（二）药学研究与体外评价1.体外评价、质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究/评价项目相适应的场所、设备和仪器。2.研究/评价期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究/评价时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。3.用于体外评价、质量、稳定性研究的样品批号、研究时间与样品试制、生产时间的关系是否相对应。4.

5所用的对照品/标准品是否具有合法来源及来源证明，如为工作对照品，是否有完整的标化记录且在效期内使用。5.所用的参比制剂是否具有明确的来源及来源证明，如购买发票、赠送证明等。是否有参比制剂的包装标签、说明书、剩余样品等。是否有参比制剂的接收、发放、使用记录或凭证，是否与实际的研究/评价时间一致。6.质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（溶出度、有关物质、含量测定等）是否有完整的实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容。7.药物溶出度仪是否有进行机械验证及性能验证试验。（1）溶出杯、篮、篮（桨）轴是否符合药典要求。（2）是否具备校准的测量工具，如倾角仪、百分表、转速表和温度计等，是否符合相关的计量要求。（3）是否对药物溶出度仪进行机械验证，如溶出度仪水平度、篮（桨）轴垂直度、溶出杯垂直度、溶出杯与篮（桨）轴同轴度、篮（桨）轴摆动、篮摆动、篮（桨）深度、篮（桨）轴转速、溶出杯内温度等，验证记录是否完整。（4）是否对药物溶出度仪进行周期性的机械验证。（5）必要时，可对溶出仪的机械性能进行现场考察，已确认其是否满足《药物溶出度仪机械验证指导原则》的要求。

68.溶出曲线的考察是否包含了以下内容：（1）检查参比制剂溶出行为的批内和批间均一性。（2）对于光照、湿度、温度比较敏感的、以及易氧化的参比制剂，是否检查了参比制剂溶出曲线的稳定性。（3）是否采用多种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察。（4）体外溶出试验方法（含多个溶出介质）的专属性、准确度、精密度、定量限、线性、范围和耐用性等是否有验证数据。（5）是否采用规定的评价方法来考察溶出曲线相似性。9.必要时，可对体外评价（溶出度试验）进行现场考察，已确认申请人是否能重现申报资料中的比对结果。10.体外评价、质量、稳定性研究的相关数据、图谱是否满足数据可靠性的要求。为保证数据真实、可靠、可追溯，是否采取了有效的措施和管理方法防止数据的修改、删除、覆盖等。(1)计算机系统的用户分级管理与权限设置是否合理。(2)计算机化分析仪器是否开启审计追踪功能。(3)原始电子数据是否与申报的纸质数据一致。(4)

7体外评价、质量、稳定性研究实验图谱是否真实可信；是否有篡改图谱信息、一图多用的现象；是否存在修改进样时间，删除不合格数据等问题；IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有保存路径的图谱原始数据挖掘名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件。(5)是否制定了相关规定对数据的产生、采集、记录、处理、审核、报告、存储、存档、销毁等过程进行管理。（三）委托研究1.如有委托其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。2.必要时，应当对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。3.申请人应当对委托研究的内容进行审核，并对申报资料和数据负有最终责任。六、判定原则（一）研究情况及条件经实地确证，以及对研究过程中原始记录、数据进行审查，未发现真实性问题、且与申报资料一致的，核查结论判定为“通过”。（二）发现以下情形之一的，核查结论判定为“不通过”。1.发现真实性问题；

82.存在与申报资料不一致；3.关键研究活动、数据缺少原始记录导致无法溯源；4.存在严重的数据可靠性问题的；5.不配合检查，导致无法继续进行现场检查。附：1.仿制药质量和疗效一致性评价研制情况申报表2.仿制药质量和疗效一致性评价研究现场核查报告

9附1仿制药质量和疗效一致性评研制情况申报表药品名称接收号剂型规格批准文号申请人联系人联系电话药学研究研究项目研究机构名称称研究地点体系认证起止日期研究负责人处方/工艺研究(具体楼座、实验室)样品试制质量研究体外评价稳定性研究研究主要仪器设备型号研究主要仪器设备型号(样品试制设备填下页)对照品/标准品/参比制剂来源批号数量剩余量

10药学研究原料药/辅料/内包材来源批号数量注册情况样品试制批号试制日期用途主药投料量试制量使用量剩余量主要设备试制地点主要设备试制地点(具体楼座、实验室)试制原始记录共页负责人（签名）主要检验仪器检验地点主要检验仪器检验地点(具体楼座、实验室)

11检验原始记录共页负责人（签名）声明本报告表中填写内容和所附资料均属实。如查有不实之处，本单位负法律责任，并承担由此造成的一切后果。申报单位负责人签名：(申请人公章)年月日注：其他需要说明的情况可另附页。本表一式四份，其中三份原件，受理省局存一份原件，其余报送国家食品药品监督管理局。

12附2仿制药质量和疗效一致性评价研究现场核查报告编号药品名称接收号剂型规格批准文号申请人药学研究与体外评价被核查单位：核查地点：核查结果（详述核查要点各项内容与核查中发现的主要问题）组长签名核查员签名被核查单位负责人签名（公章）处方工艺研究及试制被核查单位：核查地点：核查结果（详述核查要点各项内容与核查中发现的主要问题）组长签名核查员签名被核查单位负责人签名（公章）其他情况组长签名核查员签名被核查单位负责人签名（公章）

13综合评定结论现场检查意见如下：根据综合评定，现场核查结论为：□通过□不通过有关说明：组长签名核查员签名仿制药质量和疗效一致性评价研究现场核查报告审核意见药品名称接收号剂型规格批准文号申请人现场检查审核意见需要说明的问题检查派出机构盖章备注：填表说明：本表一式四份，其中三份原件，受理省局/核查中心存一份原件，其余报送一致性评价办公室。