新药药理毒理研究要点与申报要求--王念

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新药药理毒理研究要点及申报要求药理中心2016.3.2

1主要内容新药研究概述新药的药理研究新药的安全性评价新药研究相关新政新药研究相关指导原则新药研究申报资料撰写及现场核查要点介绍

2新药研究概述

3新药：根据《药品管理法》及2007年10月1日开始执行的新《新药品注册管理办法》，新药是指未在中国境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品亦属于新药范畴。2015年10月14日，《改革化学药品注册分类试点方案》，将新药定义为未在中国境内外上市销售的药品，根据物质基础的原创性和新颖性，新药分为创新药和改良型新药。

4新药研发上市流程候选药物活性筛选安全性初探药学研究药理毒理研究现场核查报CFDA临床试验Ⅰ期临床Ⅱ期临床Ⅲ期临床报CFDA批生产Ⅳ期临床市场检验

5新药临床前研究药学部分研究药理毒理研究1、药代动力学：ADME过程2、药效学：药物作用范围和作用强度3、安全性评价：潜在的毒性和安全范围

6药理毒理在新药研究中的地位为药学研究提供生物学支持为临床研究提供参考依据决定进入临床研究的重要依据之一

7药理毒理与其他研究的关系药理毒理与药学：建立在药学研究基础上，影响因素有纯度、理化特性、剂型等药理毒理与临床：药理毒理研究必须了解拟临床用药情况，为临床研究提供必不可少的依据，可依据临床需要，随时配合进行研究

8新药的药理研究

9药理学主要药效学药代动力学是否有效、为何有效（协同、相加）量效关系、时效关系毒理研究参考组方的合理性、必要性吸收、分布、转化、排泄优选给药方案临床合理用药指导参考

10主要药效学（参考自《新药药理毒理研究、分类及申报要求》---马玉奎，山东省药学科学院新药评价中心）供试品：正式药效学试验最好采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量的样品。应采用工艺路线及关键技术参数确定后的工艺设备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。动物及模型选择：主要药效学试验应当用体内、体外两种以上方法获得证明，一类新药必须有两种以上方法确证其疗效，即两种动物的同一模型或两种动物不同模型。考虑动物年龄、品系、性别和种属差异对药效学作用的影响。

11主要药效学模型建立的基本原则1、模型动物一般要选用与人体解剖、生理反应和技能类似的动物，不同动物模型选择不同的动物。2、以整体动物为好，至少有一种整体动物模型。3、注意整体动物模型和各种体外模型的药理反应之间的差别。4、疾病动物模型一定与临床病症要相似，可多采用自发性病变动物模型。

12主要药效学检测指标的选择：反应药效学作用的药理本质；指标要客观，尽量有图像或电子记录；指标要灵敏。剂量选择：必须做多剂量的药效反应，找出有效剂量范围，至少要三个剂量组，能反应量效关系。对照组设计：阳性对照、模型对照、正常对照、特殊溶媒对照。阳性药选择：选用公认的，已批准上市的或药典上记载的药理作用机制相同的药物。结果评判：t检验、秩和检验、Ridit检验等。

13药代动力学研究内容1、药代动力学的数学模型。2、主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）等。3、药物体内吸收、分布、代谢和排泄特征。4、蛋白结合或药物的相互影响。5、口服制剂生物利用度研究。

14药代动力学受试动物：要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少一种动物与药学、毒性试验一致；尽量在清醒状态下试验。结果与分析：详述方法学；提供数学模型和主要药代动力学参数、药代动力学试验中有关吸收、分布、代谢和排泄试验的研究结果；对出现的矛盾结果进行分析；对临床给药剂量、次数、间隔、给药途径等方案提出建议。

15新药的安全性评价

16安全评价（毒理学）一般/安全药理长期毒性急性毒性特殊毒性致癌性、遗传毒性、生殖毒性、局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性等统计计算LD50或者观察急性毒性反应，为临床提供参考或进一步提供剂量设计依据判断药物重复给药的毒性靶器官或靶组织，为临床不良反应监测及防治提供参考在治疗范围内或治疗范围以上剂量，观察药物对中枢神经系统、心血管系统及呼吸系统的影响

17一般/安全药理研究中枢神经系统研究采用小鼠，可采用自主活动、协调运动和催眠试验。心血管系统和呼吸系统一般采用犬，研究对犬呼吸、血压和心电的影响。一般药理学的研究必须采用制剂进行。

18急毒试验研究半数致死量试验：一般大小鼠，通过预实验找到Dm和Dn，然后在两者之间按照一定的剂距（0.5-0.9之间），设计一系列剂量组，每组10只动物，给药一次后观察动物的死亡情况，一般连续观察14d，最后用Bliss法统计出LD50.最大耐受量试验：给予最大给药浓度，最大给药体积仍然不引起动物死亡。

19急毒试验研究限度试验：针对毒性较小的药物，OECD和FDA推荐的方法之一，最大特点是节省实验动物，是最多用5只动物进行的序列试验，试验剂量为2000mg/kg，特殊情况下也可使用5000mg/kg.近似致死量试验：大动物比如犬和猴常用此法，剂量按照50%递增，设计多个剂量，每个剂量给予一只动物，间隔剂量给药，测出最低致死剂量和最高非致死剂量，用二者之间剂量给一只动物，求出近似致死剂量范围。

20长毒试验研究动物选择：常用大鼠、Beagle犬、猴，也用小鼠、小型猪、新西兰兔。剂量组别设计：一般为四组，供试品设高、中、低三个剂量组，外加溶剂对照组，复方制剂设单方对照组，高剂量要出现明显毒性反应，低剂量最低等同于药效学起效剂量。

21长毒试验研究动物数设定：啮齿类动物（大鼠和小鼠）≤3个月长毒，每组至少30只动物，＞3个月长毒，每组至少40只，非啮齿类每组至少10只动物。给药途径：一般等同于临床用药途径，特殊情况下可以更改途径，但必须尽可能暴露毒性，而且要有药代数据支持。给药周期：啮齿类主要是2、4、13、26w，最长不超过26w；大动物一般为2、4、6、13、26、39w长毒，最长一般为39w，同时停药恢复2-8w.

22长毒试验研究结果观察1、一般观察：一般症状、体重、摄食量2、临床检验项目：血凝指标、血清生化、血常规等3、病理学检查：脏器重量、病理检查4、统计指标：注意生理意义与统计学意义、正常范围、个体数据

23新药非临床和临床试验安全性评价的局限性动物试验的手段不完全适应新药安全评价，动物缺乏主观感觉性质的毒性反应。动物试验的数量有限，那些发生率很低的毒性反应在少数动物中难以发现。动物试验中常规试验所有的动物多系实验室培养的品种，反应较单一。动物试验中所用的动物多是健康的，而临床用药病人可能同时患有多种疾病，而某种疾病往往成为发生某种毒性反应的必要条件。

24新药研究相关新政

25新药研究相关新政2015年11月6日，为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）提出的开展药品上市许可持有人制度试点工作及改革药品注册分类工作的相关要求，食品药品监管总局起草了《药品上市许可持有人制度试点方案（征求意见稿）》和《化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿）》。

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28新药研究相关新政新注册分类1、2的药品，按照《药品注册管理办法》新药的程序申报；新注册分类3、4的药品，按照《药品注册管理办法》仿制药的程序申报；新注册分类5的药品，按照《药品注册管理办法》进口药品的程序申报。申请人按照《药物研发与药品审评技术要求》开展化学药品的药物研发工作，根据化学药品新注册分类及《化学药品新注册分类申报资料要求》（附件）提交申报资料。

29新药研究相关新政新药在强调物质基础原创性和新颖性基础上，同时关注临床价值的要求，改良型新药要求具有比改良前具有明显的临床优势，如疗效提高、不良反应减少、依从性提高，新的复方制剂应着重考察其处方组成的合理性及必要性，且与相应的单方制剂相比，具备明显的临床应用优势。技术审评总体要求方面，重点对改良型新药的临床可能获益程度包括对便利性和经济性等方面进行比较优势考察，为节省资源，根据不同药物的特性及基于对改变的风险评估，允许以现有已公开资料替代部分数据或减免不必要的临床前及临床试验研究。

30新药研究相关新政药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》，并在获得《药物非临床研究质量管理规范》认证的机构进行。药物研究机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有试验数据和资料的真实性;所用实验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求。

31新药研究相关新政CDE机构改革正式成立了药理毒理学部，体现出药理毒理专业在新药技术评价中的重要性，对于建立良好的审评制度、科学的审评模式和合理的新药风险控制机制都具有重要意义。在非临床有效性方面，难以用统一的指导原则涵盖某一适应症的大多数受试物的有效性研究，根据国际惯例，在有效性方面不应建立过多的技术指南而限制药物创新。

32新药研究相关新政药物非临床安全性研究应严格执行GLP规范，保障药物非临床安全性研究数据的客观性和科学性具有十分重要的意义，只有科学客观的数据才能是新药研究和技术评价的基础。属于注册分类1的药物一般应在重复给药毒性试验中进行毒代动力学研究。值得注意的是，毒代动力学研究是安全性评价的重要手段和常规内容，不应仅限于重复给药毒性试验。单次给药毒性试验、生殖毒性试验、在体遗传毒性试验、致癌性试验等如能进行毒代动力学试验，将会为非临床研究评价和临床研究提供更充足的信息支持。

33新药研究相关新政受试物是非临床安全性研究与评价的物质基础，其质量和配制的准确性是获取可靠结果的前提。如果受试物存在问题，研究结果就失去了技术评价的价值，甚至可能误导新药的后期开发。在安全性评价试验中应加强受试物检测，保证新药安全性评价结果的可靠性，减少在新药研发过程中出现不必要的失误和损失。一方面注册申请人应提供符合拟定质量标准的受试物，且受试物的有效期满足试验周期的要求，这通过提供检验报告和稳定性研究报告来体现。另一方面研究机构负责研究用受试物的质量、稳定性和浓度一致性等。

34新药研究相关新政省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查。省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门应当在规定的时限内对申报资料进行审查，提出审查意见。符合规定的，将审查意见、核查报告及申报资料送交国家食品药品监督管理总局药品审评中心，同时通知申请人；不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。

35新药研究相关新政技术审评认为可以免做临床试验的，按照本办法第八十二条的有关规定实施生产现场检查。新增内容的原因是，现行做法是“一报两批”，这样现场核查在审评之前进行，导致企业负担很重。新的条款内容将免做临床试验的品种的现场核查要求，后置于审评之后。

36新药研究相关指导原则

37药物单次给药毒性研究技术指导原则狭义的单次给药毒性研究（Singledosetoxicitystudy）是考察单次给予受试物后所产生的急性毒性反应。本指导原则所指为广义的单次给药毒性研究，可采用单次或24小时内多次给药的方式获得药物急性毒性信息。本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。

38药物单次给药毒性研究技术指导原则原则上，给药剂量应包括从未见毒性反应的剂量到出现严重毒性反应的剂量，或达到最大给药量。在一些情况下，为获得更为全面的急性毒性信息，可设计多个剂量组，观察更多的指标，如血液学指标、血液生化学指标、组织病理学检查等，以更好地确定毒性靶器官或剂量反应关系。

39药物单次给药毒性研究技术指导原则由于中药、天然药物的特殊性，在具体进行试验时可参照规定要求进行；如不按所述要求进行，应充分说明理由。增加新的适应症或者功能主治的品种。如需延长用药周期或增加剂量者，应结合原有毒理学资料及处方组成等情况确定是否还需要进行单次给药毒性试验以及相应的试验内容。

40药物非临床药代动力学研究指导原则在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一。本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。

41药物非临床药代动力学研究指导原则在药物研发的过程中，若受试物的工艺发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的安全性研究。化学药物试验过程中应进行受试物样品分析，并提供样品分析报告。成分基本清楚的中药、天然药物也应进行受试物样品分析。

42药物非临床药代动力学研究指导原则在动物选择上，建议采用体外模型比较动物与人代谢的种属差异性，包括代谢反应类型的差异和代谢产物种类及量的差异。通过比较，选取与人代谢性质相近的动物进行非临床药代评价；同时尽可能明确药物代谢的研究对象。

43药物非临床药代动力学研究指导原则对于临床需长期给药或有蓄积倾向的药物，应考虑进行多次（重复）给药的药代动力学研究。多次给药试验时,一般可选用一个剂量(有效剂量)。根据单次给药药代动力学试验结果求得的消除半衰期，并参考药效学数据,确定药物剂量、给药间隔和连续给药的天（次）数。

44药物非临床药代动力学研究指导原则若某组织的药物或代谢产物浓度较高，应增加观测点，进一步研究该组织中药物消除的情况。每个时间点，一般应有6个动物（雌雄各半）的数据。对血浆蛋白结合率高，且安全范围窄的药物，建议开展体外药物竞争结合试验，即选择临床上有可能合并使用的高蛋白结合率药物，考察对所研究药物蛋白结合率的影响。

45药物非临床药代动力学研究指导原则体内药物生物转化可考虑与血药浓度-时间曲线和排泄试验同时进行，应用这些试验采集的样品进行代谢产物的鉴定及浓度测定。应尽早考察药效和毒性试验所用的实验动物与人体代谢的差异。建议在早期非临床药代动力学研究时，进行药物体外（如动物和人肝组织匀浆、原代肝细胞、肝S9、肝微粒体等）代谢试验，以预测动物与人体体内代谢有无差异。

46药物非临床药代动力学研究指导原则体外试验体系是评价药物代谢酶和转运体作用机制的有力手段，应结合体内试验，综合评价药物的处置过程。非临床ADME研究应主要采用人源化材料（如：人肝微粒体、肝S9、原代肝细胞及P450重组酶等），鉴定药物是否是代谢酶的底物或抑制剂。对细胞色素P450同工酶（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等）抑制的考察可以通过使用类药性探针底物（Drug-likeProbeSubstrate）完成。

47药物非临床药代动力学研究指导原则考虑到每一个化合物及其代谢产物具有各自的理化特性，在开展不同化合物的同位素标记研究时对试验方法作慎重的调整/修改是很有必要的。中药活性成分情况较为复杂，有些活性成分较为单一，有些物质基础比较清楚但成分较多，有些活性成分复杂且不清楚。对于活性成分单一的中药、天然药物，其非临床药代动力学研究与化学药物基本一致。对于非单一活性成分但物质基础基本清楚的中药、天然药物，其中药效或毒性反应较强、含量较高的成分，一般需要进行药代动力学探索性研究。

48药物重复给药毒性试验技术指导原则药物安全性评价试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），药物重复给药毒性试验是药物研发体系的有机组成部分。试验设计要重视与其他药理毒理试验设计和研究结果的关联性，要关注同类药物临床使用情况、临床适应症和用药人群、临床用药方案，还要结合受试物理化性质和作用特点，使得重复给药毒性试验结果与其他药理毒理试验研究互为说明、补充或/和印证。

49药物重复给药毒性试验技术指导原则化学药物试验过程中应进行受试物样品分析，并提供样品分析报告。成分基本清楚的中药、天然药物也应进行受试物样品分析。每个剂量组动物数，啮齿类一般不少于15只/性别（主试验组10只，恢复组5只），非啮齿类一般不少于5只/性别（主试验组3只，恢复组2只）。

50药物重复给药毒性试验技术指导原则试验期限应与拟开展的临床试验期限和上市要求相匹配；通过较短试验期限的毒性试验获得的信息，可以为较长试验期限的毒性试验设计提供给药剂量、给药频率、观察指标等方面的参考。临床试验中获得的信息有助于设计较长试验期限的动物毒性试验方案，降低药物开发的风险。以不同试验期限的重复给药毒性试验支持不同用药期限的临床试验及上市评价时，重复给药毒性试验内容都应完整、规范，结果分析评价强调客观性、注重科学性。

51药物重复给药毒性试验技术指导原则剂量设计应考虑之前进行的各项试验所评价的终点、受试物的理化性质和生物利用度等；局部给药应保证充分的接触时间。高剂量应出现明显毒性反应，或达到最大给药量（MaximumFeasibleDose,MFD），或系统暴露量达到临床系统暴露量的50倍（基于AUC）。如需要在试验中途改变给药剂量，应说明剂量调整理由，完整记录剂量调整过程。

52药物重复给药毒性试验技术指导原则考虑到中药、天然药物各类药物处方来源、立题依据等差别，在具体进行试验时可参照以下要求进行。这些要求仅是一般要求，应遵循新药开发的客观规律，具体试验结合受试物特点考虑需开展的试验，进行个性化的设计。

53药物安全药理学研究技术指导原则安全药理学的研究目的包括以下几个方面：确定药物可能关系到人安全性的非期望药理作用；评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。

54药物安全药理学研究技术指导原则化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。在药物研发的过程中，若受试物的工艺发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的安全性研究。化学药物试验过程中应进行受试物样品分析，并提供样品分析报告。成分基本清楚的中药、天然药物也应进行受试物样品分析。

55药物安全药理学研究技术指导原则一般情况下，安全药理学试验应设计3个剂量，产生不良反应的剂量应与动物产生主要药效学的剂量或人拟用的有效剂量进行比较。给药途径：整体动物试验，首先应考虑与临床拟用途径一致，可以考虑充分暴露的给药途径。对于在动物试验中难以实施的特殊的临床给药途径，可根据受试物的特点选择，并说明理由。

56药物安全药理学研究技术指导原则呼吸系统：测定给药前后动物的各种呼吸功能指标的变化，如呼吸频率、潮气量、呼吸深度等。

57非临床安全性评价供试品检测要求供试品是非临床安全性评价获得可信结果的基础。供试品分析揭示受试品的质量和配制的准确性，为临床前安全评价中发现的问题（如毒性与剂量关系等）提供可靠的科学参考。在开展非临床安全性评价之前，申请人向评价机构提供合格的供试品，该供试品质量符合已定的质量标准（提供检验报告），其有效期满足试验周期的要求（提供前期的稳定性研究报告）。

58非临床安全性评价供试品检测要求供试品的重要信息缺失，如制剂来源、批号、纯度、浓度、处方组成、稳定性、溶解性、有效期、保存条件，供试品浓度和含量分析的方法学验证资料和配制后供试品质量检测结果等。另外，试验样品制备工艺不成熟，可能导致不同批次的样品质量（含量、纯度、杂质、晶型等）不一致，进而影响安全性评价试验数据的准确、可靠。

59非临床安全性评价供试品检测要求毒理试验报告中应该含有1、供试品的基本理化性质检验报告单：包含来源、批号、纯度、浓度、处方组成包括辅料、稳定性、溶解性、有效期、保存条件等信息。2、若供试品需经溶解后（混合、混悬、溶解）给药，应提供供试品在溶剂中的稳定性、均一性（非溶液体系）等检测报告（浓度范围需能覆盖全部毒理试验的浓度范围），以及配制后的供试品浓度分析报告。3、针对检测供试品浓度和含量分析的方法学验证报告。报告中上述信息应完整，但在格式方面无严格要求。

60非临床安全性评价供试品检测要求供试品检测方法的建立和验证，可以由申请人（含生产者）、GLP试验机构或第三方完成，或由其中的一方完成后转移至另外一方进行检测；由验证方提供供试品检测方法学验证的资料。

61非临床安全性评价供试品检测要求如供试品无需配制直接使用，在供试品的质检报告可提供试验所需的信息（含量、浓度、保存条件、有效期）时，无需进行检测。如供试品经过配制才可使用，建议所有的实验都进行配制后的供试品的分析。一般由专题负责人根据供试品的特性及具体毒理试验的要求在试验方案中确定该误差，但大部分实验室及大部分试验采用的范围是：溶液为±10％，混悬液为±15％。

62药物毒代动力学研究技术指导原则毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。

63药物毒代动力学研究技术指导原则毒代动力学试验的给药方案设计应完全参照毒性试验研究方案，包括给药剂量、途径、动物种属选择和给药频率、周期等。为达到毒性反应的最大暴露，应评估高剂量水平下受试物和/或其代谢物的暴露程度。某些情况下，非临床试验中可能会采用与临床拟用药方式不同的给药方式（如不同的给药途径、不同制剂）开展毒性试验，此时应依据暴露量评估全身暴露是否充分。

64药物毒代动力学研究技术指导原则毒代动力学研究的分析方法应基于早期建立的分析物和生物基质（生物体液或组织）的分析方法，且要根据代谢和种属差异而定。如果分析物是消旋体或对映异构体的混合物，应予以说明。生物样品分析方法的具体技术要求可参考《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》中的相应内容。

65药物毒代动力学研究技术指导原则试验方案、动物种属及品系的选择应尽可能根据已有的药代动力学和毒代动力学资料来考虑。建议通过监测来确保主研究中的暴露与独立的或特定的剂量探索研究所获得的动力学特征描述相一致。这种动力学监测可在试验中的某些时间点即可，超过６个月的监测通常无必要。

66新药研究申报资料要求及现场核查要点介绍

67新药研究申报资料要求真实反映研究过程和结果系统说明研究目的和依据规范格式和内容表达方式基于研究—反映过程和结果--真实性易于审评—统一格式和内容--规范性支持注册—围绕申请目的--系统性

68新药研究申报资料要求真实性1、研究的真实性2、申报资料的真实性申报资料真实性问题1、未充分表达—细节说明不够2、逻辑、常识—虚假痕迹3、不能证明真实性—不能溯源

69新药研究申报资料要求系统性1、围绕申请目的研究系统性2、申报资料系统性常见问题1、项目设计缺陷2、研究内容缺陷3、申报资料不充分4、资料衔接间矛盾

70新药研究申报资料要求规范性1、内容2、格式3、用语4、引用文献

71新药研究申报资料要求申报资料是交流的桥梁申报资料来源于原始资料、不同于原始资料研究和撰写资料同等重要好的申报资料不仅须具有真实、准确、规范的特点，还应体现研究的目的性和系统性

72现场核查要点介绍药品注册现场核查是为了考察药品的研究、开发、临床试验等工作是否与本国药品管理法规要求相符，原始记录是否与提交的文件资料一致，为最终评价新药的安全性、有效性提供依据。目前我国的药品注册现场核查，主要是针对药物临床前研究(药学研究和药理毒理研究)和样品试制等情况进行现场核查，以及相关的有因核查。而对药物临床试验的核查、药品批准上市前的生产现场检查，以及常规的药品研究监督抽查，尚在逐步的探索、完善之中。

73现场核查要点介绍研究人员及研究场所研究人员及研究场所是药物研究的基础所在，是研究科学性、合理性的重要保证。首先，研制人员是否从事过该项研制工作，是否具备相应的资质并能提供有关的证明性文件，应与申报资料相一致。其次，是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器，研究期间的仪器设备是否校验合格，主要仪器设备应有使用记录，且内容、时间与申报资料相一致。

74现场核查要点介绍药理毒理研究除人员、场所、设备和仪器等研究条件的要求如上所述外，还包括对实验动物的核查：是否建立与实验研究相关的管理制度。是否具备研究必需的实验动物饲养环境，实验动物的饲养单位应具备相应的资质，实验动物为本单位饲养繁殖的，需提供本单位具有饲养动物的资质证明及动物饲养繁殖的记录。实验动物的种系、等级、合格证号、个体特征等以及购置凭证、购置时间和数量应与申报资料相一致。

75现场核查要点介绍药物研制核查处方工艺研究的条件，是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，试验数据、时间是否与申报资料一致等。生产条件是否符合《药品生产质量管理规范》的要求。尚在进行的长期稳定性研究是否有留样，该样品所用直接接触药品的包装材料是否与申报资料一致；质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否正常等。

76现场核查要点介绍临床试验现场核查时须核实临床试验单位及相关专业是否具备承担药物临床试验的资格。受试者或其法定代理人是否签署知情同意书，现场核查时可通过笔迹或电话核实，以了解其是否在试验期间参加过该项临床试验、是否知情等。试验用药品的接受、使用和回收应有原始记录，药物的接受数量、使用数量及剩余数量之间的关系应对应一致。试验用药品的批号应与质量检验报告、临床试验总结报告、申报资料对应一致。是否遵照试验方案进行临床试验。

77现场核查要点介绍试剂、原材料、对照品样品制备记录项目、内容应齐全且与申报工艺相对应。此外，样品试制所需的原材料、催化剂、直接接触药品的包装材料等应具有来源凭证和检验记录原件，购人时间或供货时间应与样品试制时间相对应，购入量与使用量应满足样品试制的需求。样品试制量、剩余量(包括质量研究和样品检验用量)应与申报资料一致；对照研究所用药品应有来源证明或记录。

78现场核查要点介绍原始资料要求原始资料包括文字、数据记录以及相关的图谱和图片资料，原始记录中的实验单位、人员、日期、数据以及实验结果等是否与申报资料一致；原始资料中供试品、对照品的配制、储存等记录是否完整，是否和申报资料中反映的情况相对应；

79现场核查要点介绍原始资料要求原始图表(包括电子图表)、照片、组织病例切片、病理报告及病理试验记录是否保存完整并与申报资料一致，所有图谱应有标识，注明编号和页码，照片或数码处理所得的电子文件，实验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息(如采集时间)、一图多用等现象；病例报告表与原始资料(如原始病历、实验室检查、影像学检查、胃镜、肠镜等检查的原始记录等)和申报资料是否对应一致。

80现场核查要点介绍药品注册现场核查是确证药品注册申报资料的真实性、准确性和完整性，从源头上保证药品安全有效的重要举措，是法律赋予药品监督管理部门的神圣职责，把好药品注册现场核查这一道关口，从源头上保障批准的上市药品安全有效和质量可控，是对人民健康用药负责的具体体现。

81附—--CFDA部分指导原则目录《药物安全药理学研究技术指导原则》20140513《化学药物一般药理学研究技术指导原则》20070823《药物单次给药毒性指导原则》20140513《化学药物急性毒性试验指导原则》20070823《药物毒代动力学研究技术指导原则》20140513《药物非临床药代动力学指导原则》20140513《化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则》20070823《药物重复给药毒性研究技术指导原则》20140513《化学药物长期毒性试验技术指导原则》20070813

82谢谢！