2型糖尿病患者TSH水平与颈动脉粥样硬化的相关性研究

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分类号：R587.1单位代码：10719学号：151407025密级：延安大学论文题目：2型糖尿病患者TSH水平与颈动脉粥样硬化的相关性研究论文作者：杜海梅指导教师、职称：张永莉主任医师副教授学科、专业名称：内科学（专业学位）提交论文日期：二○一八年六月 创新性声明本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢中所罗列的内容以外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果；也不包含为获得延安大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中做了明确的说明并表示谢意。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。本人签名：日期：关于论文使用授权的说明本人完全了解延安大学有关保留和使用学位论文的规定，即：研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属延安大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位仍然为延安大学。学校有权保留送交论文的复印件，允许查阅和借阅论文；学校可以公布论文的全部或部分内容，可以允许采用影印、缩印或其它复制手段保存论文。（保密的论文在解密后遵守此规定）本人签名：日期：导师签名：日期： 中英文缩略语表英文缩写英文全称中文全称T2DMType2diabetes2型糖尿病SCHSubclinicalhypothyroidism亚临床甲状腺功能减退症TSHThyroidstimulatinghormone促甲状腺激素ASAtherosclerosis动脉粥样硬化CIMTCarotidintima-mediathickness颈动脉内-中膜厚度BMIBodymassindex体重指数SBPSystolicpressure收缩压DBPDiastolicpressure舒张压HbA1cHemoglobinA1c糖化血红蛋白ALTAlanineaminotransferase丙氨酸氨基转移酶GGTγ-glutamyltransferaseγ-谷氨酰转移酶STBSerumtotalbilirubin总胆红素TGTriglyceride甘油三酯TCTotalcholesterol总胆固醇HDLHighdensitylipoprotein高密度脂蛋白LDLLowdensitylipoprotein低密度脂蛋白UreaUreanitrogen尿素氮CRECreatinine肌酐UAUricacid尿酸Cys-CCystatinC胱抑素CHCYHomocysteine同型半胱氨酸FIBFibrinogen纤维蛋白原NLRNeutrophiltolymphocyteratio中性粒细胞/淋巴细胞MPVMeanplateletvolume血小板平均容积THThyroxine甲状腺激素 2型糖尿病患者TSH水平与颈动脉粥样硬化的相关性研究专业内科学研究生杜海梅指导老师张永莉副教授摘要目的：探讨2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退症患者中TSH水平与颈动脉粥样硬化间的相关性。方法：按照入选及排除标准，选取2016年10月至2017年10月期间于延安大学附属医院东关分院综合内科住院的2型糖尿病病患者共259例，其中未合并亚临床甲状腺功能减退症者（T2DM组）共184例，合并亚临床甲状腺功能减退症者（T2DM+SCH组）共75例。记录2组患者的性别、年龄、体重指数BMI等一般情况，各临床生化指标（包括糖化血红蛋白HbA1c、甘油三酯TG、胆固醇TC、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇LDL-C、丙氨酸氨基转移酶ALT、γ-谷氨酰转移酶GGT、胱抑素CCys-C、尿酸UA、同型半胱氨酸HCY、纤维蛋白原FIB、中性粒细胞/淋巴细胞NLR），并记录患者颈动脉内-中膜厚度（CIMT）。比较2组间一般情况及各临床指标。以颈动脉粥样硬化为因变量，TSH及其它影响因素为自变量，带入多重线性回归进行分析。将TSH及CIMT进行分层，比较不同TSH及CIMT水平中上述各生化指标的差异，并进行相关性分析。结果：1.T2DM组与T2DM+SCH组间患者一般情况及各临床指标的比较：T2DM+SCH组的患者TG、TC、LDL-C、FIB、UA、HCY、NLR、CIMT与甲功正常的T2DM患者相比明显升高（P＜0.05），而HDL-C明显下降，有显著性差异（P＜0.05），2组间余观察指标包括年龄、性别、BMI、SBP、DBP等一般资料及MPV、ALT、GGT、 Urea等临床指标均无统计学差异（P＞0.05）。2.将T2DM组与T2DM+SCH组间有统计学差异的各临床指标与TSH进行单因素相关性分析结果示：TSH与TC、TG、LDL-C、UA、FIB、HCY、NLR、CIMT均呈正相关（P<0.05），但与HDL-C间的相关性无统计学差异（P＞0.05）。3.2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化危险因素分析：将所有2型糖尿病患者是否合并颈动脉粥样硬化作为因变量，将TSH及T2DM组与T2DM+SCH组间有统计学差异的各临床指标，分别带入多元线性回归模型进行分析，结果示TG、TC、LDL-C、HCY和TSH均进入回归方程，而FIB、MPV、NLR被剔除（F＞0.10），提示TSH同TG、TC、LDL-C、HCY等因素均为2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的危险因素，且这种相关性相互独立（P<0.05）。4.血清不同TSH浓度水平与CIMT及各临床指标的比较及相关性分析：将所有入组患者依据血清TSH浓度分成4组：TSH0.3～2.49mIU/L(TSH正常1组，n=93)、2.5～4.79mIU/L(TSH正常2组，n=91)、4.8～9.99mIU/L(TSH轻度升高组，n=58)和≥10.0mIU/L(TSH明显升高组，n=17)共4个组，对其颈动脉内-中膜厚度及各临床指标进行比较。结果发现：TSH轻度升高组的CIMT值显著高于TSH正常组（即TSH正常1组及TSH正常2组，P＜0.05），TSH明显增高组的CIMT值均显著高于TSH正常组（P＜0.05），但与TSH轻度增高组无差异（P＞0.05）；总体上TSH增高组的血脂水平高于TSH正常组（P＜0.05）。5.血清TSH浓度与颈动脉粥样硬化病变程度及构成比的比较：将CIMT＜1mm记为正常组，1mm≤CIMT＜1.5mm记为增厚组，CIMT≥1.5mm记为斑块组[1]，与血清不同TSH浓度水平进行比较，结果发现TSH正常组间颈动脉粥样硬化病变的构成比无差异（P＞0.05），而TSH增高组颈动脉粥样硬化病变的构成比及病变程度均明显高于TSH正常组（P＜0.05）。结论：1.合并亚临床甲减的2型糖尿病患者较甲功正常的2型糖尿病患者具有更高水平的TC、TG、HCY、FIB、UA等促进颈动脉粥样硬化形成的因素。2.TSH是2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的的独立危险因素，其机制可能是通过参与血脂代谢、炎症反应、内皮功能等来增加了该人群动脉粥样硬化的风险及进 展。3.合并亚临床甲减的2型糖尿病患者，其颈动脉内-中膜的厚度及血脂水平均随着血清TSH浓度的升高而升高。4.与血清TSH浓度正常的2型糖尿病患者相比，血清TSH浓度增高的患者颈动脉粥样硬化病变的机率、病变程度均增加。关键词：2型糖尿病；亚临床甲状腺功能减退；颈动脉粥样硬化症；大血管病变 StudyonthecorrelationbetweenTSHlevelandcarotidatherosclerosisintype2diabetesmellitusAbstractObjective：ThepurposeofthestudywastoinvestigatetherelationshipbetweenTSHlevelandcarotidatherosclerosisanditsinfluencingfactorsintype2diabetesmellituspatientswithsubclinicalhypothyroidism.Methods：Accordingtothestrictselectioncriteriaandexclusioncriteria,atotalof259T2DMpatientswereenrolledintheDepartmentofEndocrinology,fromOctober2016toOctober2017AffiliatedHospitalofYan'anUniversityofCardiovascularandCardiovasculardiseasehospitalcomprehensivemedicalhospitalizedtype2diabetes(T2DM)patients.Including184casesofType2diabeteswithoutsubclinicalhypothyroidism(SCH),75caseswerecombinedwithsubclinicalhypothyroidism.Thebasicdataofthepatients(sex,age,durationofdiabetes,personalhistory,pasthistory),Variousclinicalandbiochemicalindexesrelatedtocarotidatherosclerosis(includingBMI,HbA1c,TG,TC,HDL-C,LDL-C,ALT,GGT,Cys-C,UA,HCY,FIB,NLR,CIMTandotherindicators).Thetwogroupswerecomparedbetweenthegeneralsituationandtheclinicalindicators.Carotidintima-mediathicknessasadependentvariable,TSHandotherinfluencingfactorsasindependentvariables,broughtintomultivariatelinearregressionanalysis.LayeredTSHandCIMT,ThedifferencesoftheabovebiochemicalindexesindifferentTSHandCIMTlevelswerecomparedandthecorrelationanalysiswascarried out.Result：1.ComparingthegeneralsituationandeachclinicalindexbetweenType2diabetesmellituswithsubclinicalhypothyroidismandnon-combinedsubclinicalhypothyroidism:ThelevelsofTG,TC,LDL-C,HCY,UA,FIB,UA,NLRandCIMTintype2diabeticpatientswithsubclinicalhypothyroidismweresignificantlyhigherthanthoseintype2diabeticpatientswithnormalthyroidfunction(P<0.05),WhileThelevelofHDL-Cdecreasedsignificantly(P<0.05).Nothingcanbecompared,includingage,sex,BMI,SBPandDBP,MPV,ALT,GGT,Urea,etc.(P>0.05).2.TheresultsofSingle-factorcorrelationanalysisofeachstatisticallydifferentclinicalindexwithTSHlevelsbetweenT2DMgroupandT2DM+SCHgroupshowedthat:ThelevelsofTSHwithTC,TG,LDL-C,UA,HCY,FIB,NLRandCIMTweresignificantlypositivelycorrelated(P<0.05)，TherewasnosignificantcorrelationwithHDL-C(P>0.05).3.Riskfactorsforcarotidatherosclerosisintype2diabeticpatients:Whethertype2diabetespatientswithcarotidatherosclerosisasadependentvariable,BroughteachstatisticallydifferentclinicalindexandTSHbetweenT2DMgroupandT2DM+SCHgroupintoMultiplelinearregressionmodelforanalysisshowedthat:TG,TC,LDL-C,HCYandTSHallenteredtheregressionequation,whileFIB,MPVandNLRwereeliminated(F>0.10),TheseresultssuggestthatTSH,TG,TC,LDL-C,HCYandotherriskfactorsareallassociatedwiththecarotidatherosclerosisintype2diabetesmellitus,andindependentofeachother(P<0.05).4.ThecomparisonandcorrelationanalysisofserumTSHlevels,CIMTandtheclinicalindicators:Allsubjectsweredividedinto4groupsaccordingtoTSHlevel,TSH0.3~2.49mIU/L(TSHnormalgroup1,n=93),TSH2.5～4.79mIU/L(TSHnormalgroup1,n=91)、TSH4.8～9.99mIU/L(TSHmildlyelevatedgroup,n=58)and≥10.0mIU/L(TSHsignificantlyelevatedgroup,n=17),Atotalof4groups.Thecarotidintima-mediathicknessandclinicalindicatorswerecompared.Theresultsshow:The CIMTvalueofTSHmildlyelevatedgroupwassignificantlyhigherthanthatofTSHnormalgroup(TSHnormalgroup1andTSHnormal2groups,P<0.05);TheCIMTvaluesofTSHsignificantlyincreasedgroupwassignificantlyhigherthanthatofTSHnormalgroup(P<0.05),ButtherewasnosignificantdifferencewithTSHmildlyelevatedgroup(P>0.05);Overall,thelevelsofbloodlipidsinTSHincreasedgroupwerehigherthanthatinnormalTSHgroup,thedifferencewasstatisticallysignificant.5.ComparisonoftheseverityofcarotidatherosclerosiswithdifferentTSHlevels:CIMT<1mmasnormalgroup,1mm≤CIMT<1.5mmasthickeninggroup,CIMT≥1.5mmasplaquegroup,comparedwithdifferentTSHlevels,TheresultsshowednodifferenceintheproportionofcarotidatherosclerosisbetweennormalTSHgroup(P>0.05),TheproportionandseverityofcarotidatherosclerosisinTSHincreasedgroupwassignificantlyhigherthanthoseinTSHnormalgroup(P<0.05).Conclusion：1.Comparedwithtype2diabeticpatientswithnormalthyroidfunction,Patientswithtype2diabetesandsubclinicalhypothyroidismhavehigherlevelsofTC,TG,HCY,FIB,UAandotherfactorsthatcontributetotheformationofcarotidatherosclerosis.2.TSHisanindependentriskfactorforcarotidatherosclerosisintype2diabeticpatients2,Itmayaffecttheriskandprogressionofatherosclerosisbyinfluencingbloodlipids,inflammatoryreaction,coagulationandfibrinolysissystemanduricacid,homocysteineandotherfactors.3.WiththeTSHlevelincreased,Carotidintima-mediathicknessandbloodlipidlevelshaveincreasedtrendintype2diabetespatientswithsubclinicalhypothyroidism.4.WiththeTSHlevelincreased,Theproportionofcarotidatherosclerosisshowedanincreasingtrend.Postgraduate:HaimeiDuDirectedby:Prof.YongliZhangKeywords:Type2diabetes;Subclinicalhypothyroidism;Thyroidhormone;Carotidatherosclerosis;Vascularlesions 目录引言…………………………………………………………………………………..1一、资料与方法………………………………………………………………………..4（一）研究对象……………………………………………………………………..4（二）研究方法……………………………………………………………………..4（三）统计学分析…………………………………………………………………..5二、结果……………………………………………………………………………..6三、讨论……………………………………………………………………………11四、结论……………………………………………………………………………22研究的局限性…………………………………………………………………………23参考文献………………………………………………………………………………24致谢…………………………………………………………………………………32攻读学位期间发表的论文……………………………………………………………33 2型糖尿病患者TSH水平与颈动脉粥样硬化的相关性研究引言糖尿病（DM）是一种由机体胰岛素分泌相对（或）绝对不足和（或）机体胰岛素利用缺陷引起的，以长期慢性高血糖为特征的代谢性疾病。它成为当前社会继心脑血管疾病及肿瘤之后又一大严重危害人类健康的慢性非传染性疾病[2]。依据国际糖尿病联盟(IDF)发布的最新数据：目前全球范围内约有4.15亿成年人为糖尿病患者，与2013年发布的流行病学数据比较，增加了约3.1千万人次，同时预测到2040年，将有6.42亿人可能被糖尿病所困扰，与目前的数据相比增加将超过50%[3]。同样世界卫生组织（WHO）在2016最新的调查中显示：1980年全世界糖尿病病人总数约1.08亿，到2014年再调查已增加到4.22亿，WHO调查显示的糖尿病患病率的数据与IDF相一致，其中成人（≥18岁）的糖尿病患病率从1980年的4.7%增加到2014年的8.5%，按此比例发展下去，专家推测至2030年糖尿病将成为全球人类第七位主要死因，其中患病率上升的速度又在中低等收入的国家表现的由于突出[4]。糖尿病作为一种慢性病，已在世界范围内达到了流行病的程度。中国是当前世界上最大的发展中国家，改革开放后社会经历了高速的科学及经济的发展，使我国跃居成为世界范围内糖尿病病人人数最多的国家。发表的全国性调查显示：近30年来，我国糖尿病患者大幅上升：1980年不足1%，2001年进展至5.5%，2008年为9.7%，2013年已达10.9%[5]。其中老年人男性多于女性、城市或经济相对发达地区居住的居民较农村落后地区明显增加、超重或肥胖者血糖异常的患病率更高。但是，同时数据也显示：我国年轻人的糖尿病患病率也在增加，2008年的调查显示年龄在20-39岁的人群糖尿病患病率为3.2%，而到2013年已增加到5.9%，糖尿病前期的患病率也从9.0%增加到了28.8%。《中国糖尿病防治指南》：糖尿病易引起（例如心脑血管、神经、肾、眼睛）等多种组织、脏器、系统的损害和功能障碍，并且随着病程的延长其并发损害也越-1- 来越严重，其中最为突出的慢性血管并发症为大血管病变[6]。近年来的荟萃分析也指出：大血管病变已成为糖尿病发病率最高、危害性最大、致死率最高的并发症[7]，是非糖尿病患者的2-4倍之高[8]。包括冠心病、脑梗死、下肢外周动脉病变等在内的大血管并发症其根本原因是动脉粥样硬化。目前糖尿病大血管病变最常见的死因是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），约80%的糖尿病人致死原因为ASCVD[9]。因此及早发现及控制早期动脉粥样硬化及其危险因素，成为当前治疗糖尿病并发症、降低糖尿病人死亡率的重要方面。颈动脉内-中层厚度（CIMT）是评估早期动脉粥样硬化的一种常见的非侵入性超声标志物，是目前临床医生和临床研究人员使用最广泛的动脉粥样硬化无创测量的方法之一，既能量化亚临床疾病程度，又能监测随时间的变化。已有较多的国内外研究证实，颈动脉粥样硬化病变（CAS）的程度可作为临床上评估冠状动脉及全身动脉系统硬化程度的一项指标[10-12]。CIMT与颈动脉粥样硬化程度呈正相关，又是动脉粥样硬化最早累及的部位，故其可作为反映动脉粥样硬化的替代性指标。研究表明，CIMT与冠状动脉粥样硬化病变程度呈正相关，结果与用血管造影评估时相一致，而CIMT作为一种完全无创、相对低廉、可重复使用、动态监测的非侵袭性定量指标，用于检测糖尿病患者亚临床动脉粥样硬化时更具有优势，可作为反映或评估早期冠状动脉及全身动脉硬化病变的一个窗口[10]。Bots等[11]在系统回顾了33项关于CIMT与血管造影在评估的冠状动脉粥样硬化的差别时，发现其中有29项研究显示：CIMT在评估的冠状动脉粥样硬化病变时与血管造影一致，均呈正相关。这些研究中关于颈动脉粥样硬化与冠状动脉粥样硬化之间的相关性与尸检研究中显示的结果相似，支持了CIMT可作为心血管疾病的风险评估的替代指标。一项研究显示：患者CIMT每年增长0.034mm与增长0.011mm相比，其心血管疾病的风险增加2.9倍[12]。IMPROVE[13]最近在5个欧洲国家的7个中心进行的一项观察性研究，共纳入了3482名受试者，观察到CIMT平均增加0.058mm，未来发生心血管事件的风险将增加11％。Gao等[14]的研究显示：CIMT平均增厚0.1mm，未来罹患心肌梗死和卒中的机率将上升10-15％和13-18％。故临床上可将颈动脉内-中膜厚度作为预测亚临床动脉粥样硬化的良好替代指标。根据以往横断面研究，人们一直认为糖尿病合并甲功异常所伴随的动脉粥样硬-2- 化为甲状腺激素（TH）所致，但当此患者的甲功异常为亚临床甲减（SCH）时，此时其动脉粥样硬化病变影响因素已不能完全用传统观念来解释，因为此时甲状腺激素在正常范围内。过去由于亚临床甲状腺功能减退临床表现轻微、症状隐蔽、发展持久，不易引起关注，故其对患者心脏、骨骼、代谢等的潜在危害并未被及时重视及控制，给患者身心健康及经济造成许多不良后果。而近年来随着血液检测技术的提高，临床上对无症状人群甲状腺功能筛查意识的提升，SCH的检出率逐年增加。HanC等[7]的调查显示：在普通人群中，SCH的患病率为4%-9％，而在T2DM人群SCH的患病率约为10.2％，可见T2DM患者比普通人更容易出现SCH，同时在比较2型糖尿病患者并发症时，发现合并SCH的T2DM患者相关并发症更容易出现。研究显示，在T2DM中约有15％的患者伴有明显的甲状腺功能减退，另有10％患者存在SCH[15]。韩国的一项研究报告说，T2DM患者的SCH患病率为12.4％[16]。结合国内研究关于甲状腺与糖尿病在流行病学上的调查时，可看出糖尿病患者甲功异常的发生率明显高于一般人群，并且发现血清中TSH水平与心血管疾病危险因素之间的关联似乎被高血糖、胰岛素抵抗所放大，这可能与2型糖尿病有关。同时有调查证实：患病率也有地域差异，其中，中国大陆较欧洲及非洲等国家更常见，而在中国又以中国中部的患病率居首[8]。随着人们对亚临床甲状腺功能减退的深入研究，逐步认识到血清TSH可能具有独立的增加动脉粥样硬化风险的作用。鉴于此，本研究主要将TSH与2型糖尿病颈动脉粥样硬化其他相关影响因素方面进行分析，探讨TSH是否是加速和（或）促进2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的发生及发展，为早期预防及治疗糖尿病大血管病变提供临床依据。-3- 一资料与方法1.研究对象选择2016年10月至2017年10月期间在延大附院东关分院在综合内科住院的、资料完整的2型糖尿病患者259例，未合并亚临床甲减者184例（男109/女75），平均年龄为（55.59±10.76）岁，病程为（7.28±4.60）年，合并亚临床甲减者75例（男34/女41），平均年龄为（56.57±11.03岁），病程为（7.85±4.74）年，所有研究对象均符合以下入选标准及排除标准。1.1纳入标准所有入组的2型糖尿病患者均符合1999年WHO发布的糖尿病诊断标准；亚临床甲状腺功能减退症的诊断参照美国甲状腺协会（ATA）与美国临床内分泌医师协会（AACE）2012年版《成人甲减治疗指南》中的诊断标准。1.2排除标准①1型糖尿病、妊娠糖尿病或某些特殊类型糖尿病、合并糖尿病急性并发症患者；②有明显临床甲减/甲亢者或既往有甲状腺疾病及其治疗史，服用甲状腺药物（替代/抑制剂）或者改变甲功检测的药物（胺碘酮、左旋多巴和皮质醇类固醇激素等）；③伴有严重贫血、重要脏器损害、恶性肿瘤、妊娠等；④有不稳定性心绞痛、近期感染、手术外伤等应激状态、急性心脑血管事件、严重慢性疾病影响血糖代谢等情况；⑤资料不全者。2.研究方法2.1基本资料的收集根据采集的病历资料，记录所有入组患者的一般资料（包括诊断、性别、年龄、病程等）、既往史（包括甲状腺疾病、激素使用史、感染性疾病史、肿瘤、肝肾疾病等病史）。2.2检测资料的收集与记录入院后嘱患者空腹≥10小时，次日晨起空腹肘静脉采血，化验的甲功、肝功、-4- 肾功电解质、血脂、血凝系列等生化指标并详细记录结果，行颈动脉B超测颈动脉内-中膜厚度（CIMT）。CIMT的测量：颈部血管的检查均应用PH4500彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为7.5MHz。检查时将患者放置在仰卧位，保持颈部伸展放松状态，并向对侧滚动约45°，在颈动脉分叉处近端1cm处检查双侧颈总动脉，测量血管内膜强回声线的内缘至中膜外缘低回声的垂直距离，统计分析的CIMT为两侧测量值的平均值，操作由超声科医师手动完成。2.3分组根据TSH水平将所有入选的2型糖尿病患者分成4组：TSH正常1组：0.3～2.49mIU/L，共93例；TSH正常2组：2.5～4.79mIU/L，共91例；TSH轻度升高组：4.8～9.99mIU/L，共58例；TSH明显升高组：10.0mIU/L，共17例。3.统计学分析本研究采用SPSS22.0统计软件包（中文版）进行分析。符合正态分布和（或）对数正态分布的计量资料均用均数±标准差（⎯x±ｓ）表示；组间对比采用两独立样本t检验；采用Pearson（正态分布）或Spearman（偏态分布）相关分析评估TSH与各指标间的相关性；独立危险因素的分析采用多元线性回归带入建立的模型进行逐步分析；采用ANOVA比较TSH分层后四组资料间的整体差异，组间多重比较采用SNK检验；组间率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。-5- 二结果1.临床指标及一般资料的比较本研究共纳入符合标准的259例2型糖尿病患者，其中184例未合并亚临床甲减者，记为T2DM组，合并亚临床甲减者75例，记为T2DM+SCH组。比较2组间Sex、Year、BMI、BP等一般资料的差异；比较2组间HbAlc、CIMT、TG、TC、FIB、HCY、NLR等临床指标的差异（见表1-1、表1-2）。表1-1.T2DM组与T2DM+SCH组间各临床指标的比较临床指标T2DM组（184例）T2DM+SCH组（75例）PHbAlc（%）8.27±2.218.21±2.090.82ALT（U/L）24.01±12.623.6±11.90.81GGT（U/L）39.20±26.9844.41±27.210.16TG(mmol/L)2.01±1.032.46±1.180.002*TC(mmol/L)4.05±0.895.53±1.110.001*HDL-C(mmol/L)a0.11±0.180.08±0.140.047*LDL-C(mmol/L)2.51±0.893.86±0.940.005*CRE(umol/L)65.89±23.4667.96±27.910.54UA(umol/L)285.78±68.21309.21±76.740.016*Cys-C(mmol/L)a-0.11±0.13-0.92±0.140.51HCY(umol/L)17.3±6.0519.4±6.130.013*FIB(mg/dL)323.38±86.99349.54±82.020.026*MPV(fL)a1.04±0.751.07±0.220.09NLRa0.34±0.200.40±0.180.038*T3(nmol/L)1.64±0.331.73±0.180.06T4(nmol/L)107.41±20.65110.10±20.260.34TSH(mIU/L)2.46±1.176.88±1.430.00*CIMT（mm）1.56±0.641.88±0.890.001*-6- 表1-2.T2DM组与T2DM+SCH组间一般资料的比较一般资料T2DM组（184例）T2DM+SCH组（75例）P性别（男/女）109/7534/41年龄（岁）55.59±10.7656.57±11.030.51病程（岁）7.28±4.607.85±4.740.36BMI（kg/m2）25.01±3.2225.56±3.980.32SBP（mmHg）126.52±15.95129.34±14.780.21DBP（mmHg）78.23±10.7080.41±13.230.21注：*P＜0.05，a取对数。2组入组患者一般资料的比较，结果提示2组间性别、年龄、BMI、DBP、SBP均无统计学差异（P＞0.05）；2组间各临床指标的比较，其中HDL-C、Cys-C、MPV、NLR呈对数正态分布，故取对数后进行比较，结果提示2组间TG、TC、LDL-C、HDL-C、FIB、HCY、UA、NLR、CIMT均有显著差异（P＜0.05），余指标无明显差异（P＞0.05）。2.血清TSH与T2DM组及T2DM+SCH组间有统计学差异的各临床指标的相关性分析（见表2）表2：血清TSH与各临床指标间的相关性分析临床指标rPTG(mmol/L)0.5730.000TC(mmol/L)0.2050.001LDL-C(mmol/L)0.3760.000HDL-C(mmol/L)-0.0220.723UA(umol/L)0.1460.019HCY(umol/L)0.2080.001FIB(mg/dL)0.4790.004CIMT（mm）0.4450.000NLRa0.2200.015-7- 将血清TSH与表1中T2DM组及T2DM+SCH组间比较后有统计学差异的临床指标进行相关性分析。结果示：TSH与TG、TC、LDL-C、UA、HCY、FIB、NLR及CIMT均呈正相关（P＜0.01），而与HDL-C呈负相关，但无统计学差异（P＞0.05），可认为随着血清TSH浓度的增加，TG、TC、LDL-C、HCY、CIMT等指标有增加的趋势。3.颈动脉粥样硬化独立危险因素的分析（见表3）表3.TSH与CIMT间的相关性分析模型非标准化系数标准回归系数t值P值偏回归系数β标准系数Sb1常量1.7530.09611.9910.000TSH0.1730.0220.4457.9650.0012常量0.1350.1615.0480.000TSH0.1680.0220.4187.3240.006HCY0.0190.0070.2082.6400.0093常量0.8390.1803.5420.000TSH0.1590.0220.3547.2840.002HCY0.0190.0070.1482.6910.008TG0.0940.0460.1982.0530.014注：模型1:将TSH代入回归分析；模型2:将TSH、HCY代入多因素回归；模型3:将TSH、HCY、TG等代入多因素回归。将CIMT定义为因变量，表1-1统计结果中P＜0.05的临床指标定义为自变量，分别带入多元线性回归模型，可认为去除其他指标对因变量的影响后，未发现FIB、MPV、NLR与CIMT之间存在相关性，发现TSH与CIMT存在线性依存关系，且这种相关性独立于甘油三酯、胆固醇、同型半胱氨酸等因素。4.血清不同TSH浓度水平与颈动脉内-中膜厚度及血脂间的关系比较（见表4）将所有入组患者依据血清TSH浓度水平分成4组：TSH0.3～2.49mIU/L(TSH正常1组，n=93)、2.5～4.79mIU/L(TSH正常2组，n=91)、4.8～9.99-8- mIU/L(TSH轻度升高组，n=58)和≥10.0mIU/L(TSH明显升高组，n=17)共4个组，将4组间的颈动脉内-中膜厚度及血脂进行比较。结果发现：TSH升高组（TSH轻度升高组及TSH明显升高组）的CIMT值显著高于TSH正常组（TSH正常1组及TSH正常2组）（P＜0.05），但CIMT值在TSH升高的2组间无差异（P＞0.05）；TG、TC、LDL-C在TSH正常1组与2组间无差异（P＞0.05），但TSH升高组的TG、TC、LDL-C水平均高于TSH正常组（P＜0.05）(见表4)。表4：TSH分层后与CIMT及血脂间的比较组别例数CIMTmmTGmmol/LTCmmol/LLDL-Cmmol/L0.3～2.49mIU/L931.47±0.631.79±0.634.01±0.922.56±0.91（正常1组）2.5～4.79mIU/L911.75±0.74a2.23±1.294.13±0.862.47±0.87（正常2组）4.8～9.99mIU/L582.03±0.95ab2.35±0.78ab4.42±1.078ab2.83±0.96ab（轻度升高组）≥10mIU/L172.12±1.41ab2.84±2.01ab4.90±1.19ab2.97±0.88ab（明显升高组）△△△△F19.576.8365.4732.933注：△P＜0.05；a表示与TSH正常1组比较P＜0.05；b表示与TSH正常2组比较P＜0.05。5.不同TSH水平颈动脉粥样硬化病变程度及构成比的比较。表5：不同TSH水平颈动脉粥样硬化病变程度及构成比的比较组别/TSH水平0.3～2.49mIU/L2.5～4.8mIU/L4.89～9.9mIU/L≥10mIU/L（正常1组）（正常2组）（轻度升高组）（明显升高组）CIMT＜1mm23（24.7%）10（11.0%）5（8.6%）01mm≤CIMT＜1.5mm32（34.4%）31a1（34.1%）15b1（25.9%）2c1（11.8%）a2（55.0%）38b2（65.5%）15c2（88.2%）CIMT≥1.5mm38（40.1%）50注：与TSH正常1组比较：a:χ2=0.855，P=0.355；b:χ2=3.873，P=0.049；c:χ2=6.622，P=0.01。IMT<1mm为正常；1mm≤IMT<1.5mm为内膜增厚；IMT≥1.5mm定义为斑块[1]。-9- 组间比较结果示：χ2=22.382，P=0.001＜0.05，有统计学差异。故可认为颈动脉粥样硬化病变程度与血清中TSH浓度水平有显著相关关系，相关系数Υ=0.383，P=0.000＜0.05，故可认为两者之间有关联。再进行组间两两比较，结果发现TSH正常组之间颈动脉粥样硬化病变的构成比无差异（P=0.355＞0.05），而TSH升高组的颈动脉粥样硬化病变的构成比明显高于TSH正常组（P=0.049＜0.05、P=0.01＜0.05）。故可认为随着血清TSH浓度的增加，2型糖尿病患者出现颈动脉粥样硬化病变的机率及病变的严重程度均增加。-10- 三讨论1动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）心血管疾病是2型糖尿病患者最主要的慢性并发症，约占其死亡原因的2/3[8]。究其根源，主要是由于患者全身大中血管动脉粥样硬化（Atherosclerotic，AS）病变引起。针对由动脉粥样硬化病变所引起的心、脑、外周血管缺血事件，其在发病机制上存在共性，故统一定义为动脉粥样硬化性心血管疾病（Atheroscleroticcardiowasculardisease，ASCVD）[17]。连接T2DM与ASCVD的潜在机制仍未完全明了。强有力的证据表明单纯高血糖状态并不能完全解释T2DM患者ASCVD的高风险因素。多种病理生理过程（包括高血糖、低血糖、胰岛素抵抗或高胰岛素血症、血脂代谢失调、机体慢性低度炎症状态，内皮功能障碍、氧化应激、血管钙化和血液高凝状态等）均可能参与T2DM的ASCVD事件的发生、发展。诸多动物实验和临床资料研究显示：血糖异常与ASCVD风险的增加关系密切，糖化血红蛋白（HemoglobinA1c，HbA1c）每增加1％，心血管事件发生率估计增加11-16％[18]。已经证实，HbA1c水平≥7.0％的T2DM患者，其不良心血管预后明显升高[19]。瑞典对18334例T2DM患者平均随访研究5.6年后，发现HbA1c与大血管疾病之间的关系呈线性，而非J形，空腹血糖每增加1mmol/L，ASCVD风险增加12％，患者血管性死亡风险增加13％[20]。ASCVD仍然是目前糖尿病患者死亡、残疾的首要原因，特别是以2型糖尿病患者居多，其发病时间通常为14.6年，其严重程度较高。约2/3的糖尿病患者死于心血管事件[18]，其中，缺血性心脏病约占40％，15％的2型糖尿病患者来自其他形式的心脏病，以充血性心力衰竭为著，中风患者约占10％。ASCVD死亡率过高的风险，在年轻糖尿病患者中尤为突出。尽管在过去的二十年中，由于人们经济实力的提高，对糖尿病重视程度的提升，使糖尿病并发症的发病率有所下降，但较未合并血糖异常的患者相比，糖尿病患者仍然具有显着的血管并发症的风险。要降低糖尿病患者的死亡率，首当其冲的是降低DM患者ASCVD，是临床上一项重要的措施，优先考虑的是减少过早死亡，提高生活质量，减轻相关-11- 疾病的个人和经济负担，降低工作效率和医疗保健费用。2糖尿病与甲状腺疾病人群中最好发的内分泌代谢性疾病：糖尿病和甲状腺疾病[21]。由于以上两种疾病均存在自身免疫性因素，因此甲状腺疾病，尤其是甲状腺功能减退，与DM具有共同的病理生理[22]。人群研究描述了关于甲状腺疾病和糖尿病患者中常见遗传基础，后者与自身免疫性甲状腺炎间的关系最紧密。自身免疫性甲状腺炎可引起甲状腺功能减退症，是其流行的原因，它与T1DM患者拥有共同的遗传起源。在T1DM患者中，甲状腺抗体可能达到50％，进展为明显甲状腺功能减退的可能性更大，因此美国甲状腺协会（ATA）和欧洲甲状腺协会（ETA）的指南建议：T1DM患者需每年检测一次甲状腺功能[23]。T1DM通过与甲状腺疾病共享自身免疫功能及类似表达的遗传易感基因（如：CTLA-4，HLA11类和FOXP3基因等）机制与自身免疫性甲状腺疾病有着明确的关联。针对机体甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白自身抗体的存在是其主要特征[24]。尽管已知T1DM和甲状腺功能障碍的上述关联，但VarelaL等[25]研究显示，仍存在潜在的机制可能与糖代谢和能量代谢相关的信号通路的之间的复杂的相互作用，其中5'单磷酸腺苷激活蛋白激酶可能是一个关键的靶标，不仅参与胰岛素敏感性的调节，而且参与甲状腺激素对食欲和能量消耗的反馈。临床上关于甲状腺功能障碍和2型糖尿病间的病理生理关系并不是很清楚。来自大型欧洲荟萃分析的数据表明，普通人群甲状腺功能障碍的患病率（包括亚临床疾病）为3.82％，横断面的研究显示甲状腺疾病的患病率在T2DM患者明显较高[26]。基于大型数据研究发现及一些较小的研究报告有类似的发现：在T2DM患者中，亚临床甲状腺功能减退症（Subclinicalhypothyroidism，SCH）通常是最常见的甲状腺疾病，提示临床中大部分未确诊的甲状腺疾病将归属于这种类型。关于SCH在T2DM中的患病率方面，本研究与以上研究存在差异，本研究显示SCH在T2DM患者中的发病年龄与性别均无统计学差异，与上述研究存在出入的原因可能为本研究样本量较少。尽管SCH患者通常显示无症状状态，但它确实影响身体中的几乎每个器官。JiE等[27]对没有糖尿病的84595例甲状腺功能正常受试者随访6年后，新发现2型糖尿病956例，调整混杂因素后，结果示TSH每升高1μIU/mL，患者发生2型糖尿病的风险显着增加，由此可见，促甲状腺激素（TSH）浓度的显着增加可能是甲-12- 状腺功能正常人发展为2型糖尿病的另一个危险因素。既往研究显示：临床甲亢和（或）甲减患者机体更易发生胰岛素抵抗[28]。而近年来越来越多的证据发现涉及亚临床甲亢和（或）亚临床甲减等轻度、隐匿性甲状腺功能障碍也与胰岛素抵抗密切相关[29]。例如，Maratou等[30]就证实SCH患者胰岛素抵抗程度与临床明显甲减患者相当。El-Eshmawy等[31]的研究也显示TSH水平与HOMA-IR呈正相关。以上等等研究均提示，TSH与TH一样均可能影响胰岛素抵抗的发展。ZhuP等[32]数据显示，即使是参考范围内的TSH水平，也与患有或不患有2型糖尿病的受试者中的HOMA-IR呈正相关，此外，与非DM和（或）HbA1c<7%的DM患者相比，DM和（或）HbA1c≥7％的DM患者血清TSH水平与HOMA-IR之间的相关性更高。故关于糖尿病与甲状腺疾病间的相互作用，Sarfo等[33]的研究证实：T2DM患者的TPOAb的水平明显升高，而在1型与2型糖尿病两组间TGAb的差异无统计学意义。T2DM患者的甲状腺自身免疫率明显升高，使得亚临床甲状腺疾病风险增加近3倍，而T2DM受试者维生素D水平降低，这可能是触发自身免疫并且作为T2DM与甲状腺自身免疫之间的关联。瘦素受体（Leptin-R，Lep-R）是一种跨膜受体，在细胞内含有2个结构区域，JAK-STAT是其主要的信号传导途径，用来调节转录，Lep-R主要分布在中枢神经系统，尤其是下丘脑，认为瘦素可能通过作用于下丘脑的Lep-R，从而激活（JAK）-2/信号转导和转录激活（STAT）3因子从而影响下丘脑-垂体-甲状腺轴刺激TSH的合成，同时也证明瘦素可能是一种自分泌/旁分泌TSH调节剂[34]。而高胰岛素血症在糖尿病人群中也很普遍，胰岛素在调节血糖状态时可能影响促甲状腺激素释放激素和TSH的释放[35]。另一方面，在LiuF等[36]的研究发现：T2DM患者的TSH水平与血浆nesfatin-1呈负性相关。Nesfatin-1作为核组蛋白2的裂解产物，能够抑制机体摄食、胰岛素分泌功能，导致胃肠道及心血管功能障碍等。考虑到nesfatin-1在能量和葡萄糖代谢中的关键作用，推测Nesfatin-1可能通过调整T2DM患者的AMPK活性、促进促甲状腺激素释放激素的分泌，从而导致SCH，可能作为甲状腺功能的调节因子。同时GonzalezR等[37]的研究显示，nesfatin-1除了对代谢调节和食物摄取的影响外，还可以增强胰岛素释放，降低血糖的时间、剂量和胰岛素依赖性。nesfatin-1可能参与糖代谢和甲状腺激素功能的调节。-13- 总而言之，糖尿病与甲状腺功能障碍间的相关关系尚无统一定论，仍需大量实验及临床研究的支撑。3促甲状腺激素及其抗体促甲状腺激素（thyrotropin，TSH）是由腺垂体分泌的、促进甲状腺生长和机能的一种糖蛋白激素，整个分子由两条肽链——α链和β链构成激素,其中β亚单位具有主要生物活性结构，α亚单位本身并无活性，只有当与β亚单位结合时才会产生特有的生物活性[38]。已知TSH的生理作用是由促甲状腺激素受体（TSHR）介导的，TSHR可通过激活不同的G蛋白亚型和信号传导途径（其中Gs和Gq诱导信号是最重要的），导致第二信cAMP的产生，是TH产生和释放的关键，TSHR的功能障碍是各种获得性或缺失性的甲状腺疾病的根本原因[39]。例如：自身免疫（抗体结合）或非自身免疫（发生突变）TSHR功能障碍是几种病理学的潜在原因，包括罕见的癌症发展。除关于TSHR在甲状腺细胞的原发部位的功能之外，近年来还出现了许多新的领域，TSHR还在各种甲状腺外组织中表达，调节靶细胞功能。研究表明，在人和大鼠的肝细胞中都存在TSHRmRNA和具有免疫学活性的TSHR蛋白，而且翻译后的TSHR蛋白是具有功能的，主要定位于肝细胞膜，并不是非法转录，这是肝细胞具有功能TSHR的第一个证据[40]。TSHR的表达在前脂肪细胞分化成成熟的脂肪细胞时明显上调，提示TSHR在脂肪形成中可能的作用，进一步证实了TSHR是脂肪形成的可能调节因子[41]。另外，有研究显示在健康供体的红细胞中存在TSHR，TSH（似乎）在体外影响人类红细胞Na（+）/K（+）-ATP酶[42]。最近的研究表明，在成骨细胞中观察到TSHRmRNA和蛋白质的表达，TSH通过作用于TSHRG蛋白偶联受体来减少破骨细胞生成，TSHR小鼠的破骨细胞祖细胞中表现出升高的TNFα[43]。SlominskiA等[44]在培养的人真皮和毛囊成纤维细胞中发现TSH受体（TSHR）mRNA在体外被广泛转录并表达于不同的皮肤细胞群（例如角质形成细胞、成纤维细胞、黑素细胞等）。如前所述，越来越多的证据显示，TSH的靶器官不仅局限于传统认识上的甲状腺滤泡细胞，在上述甲状腺外靶器官及组织中，如：肝脏、纤维母细胞、脂肪组织等都与动脉粥样硬化密切相关[40-43]。虽然TSHR在这些非甲状腺组织中的作用尚不清楚，但其在非甲状腺组织中的表达和活性可能具有病理生理学意义。-14- 4TSH对2型糖尿病患者动脉粥样硬化的影响4.1TSH与脂质代谢：Zhang等[45]对860例T2DM合并SCH的患者进行比对分析后，发现TSH与血脂呈正相关(P＜0．05)。诸如此类的研究是近年来的研究热点，且越来越多临床研究表明，高水平的TSH可以通过影响血脂代谢，参与AS的病理生理变化，增加T2DM患者并发心血管事件的风险。本研究结果显示：T2DM+SCH组的患者的TC、TG、LDL-C水平均明显高于T2DM组(P＜0．05)，也同样证实T2DM+SCH组患者CIMT均值较T2DM组更高、颈动脉粥样硬化的患病率明显升高，研究结果同样支持Zhang等的结论，提示在合并SHC的T2DM患者中，TSH促使的脂代谢紊乱可能是颈动脉粥样硬化发生的重要的始动因素，使2型糖尿病患者发生心血管事件的风险增加。本研究结果与我们以及上面提到的学者的研究都是一致的，但也存在不一致的报道。如研究用测定血清TSH水平来筛查1112例T2DM患者中的甲状腺功能，进行多元回归分析后，显示TSH与血脂水平无关，此研究结果表明，TSH水平与T2DM患者的血清胆固醇、甘油三酯水平没有相关性[46]。报道存在差异的原因可能与所研究人群不同，各个研究纳入人群的基线标准不同，以及追踪时间不同有关，所以到目前为止，SHC患者血清TSH对AS的影响还未达成共识[47]。故综合目前研究总结归纳，TSH对血脂的影响机制可能为：TSH可以不依赖甲状腺激素的作用，直接调控肝脏的脂代谢。TSH能够和肝细胞表面的受体结合，并通过环磷腺苷/蛋白激酶A/cAMP反应元件结合蛋白信号通路（AdenosineCyclophosphate，cAMP/ProteinkinaseA，PKA/cAMP-responseelementbindingprotein）调控肝脏内胆固醇代谢相关的各类酶的合成，从而促进内源性胆固醇的合成，进而导致总胆固醇的增加，出现高脂血症的临床表现[48]；随着TSH的浓度增加，血浆内胆固醇脂转移蛋白失活，胆固醇的正常代谢活动受到抑制，进而增加胆固醇水平，这种临床表现在T2DM患者中表现尤甚，因而可以判断对于T2DM患者，其体内TSH的不断增加可能会直接导致其AS的发生[49]；SCH中轻微降低的甲状腺素（正常低值的甲状腺素）使肝细胞上的低密度脂蛋白(Lowdensitylipoprotein，LDL）受体活性及数量的减少，导致体内LDL依赖受体的降解通路受损，降低LDL的部分清除率，使LDL的含量不断堆积[50]。在SCH患者中，载脂-15- 蛋白B（ApoB）和脂蛋白a(Lipoproteina，LP（a）)水平明显升高，Lp（a）和ApoB被二硫键共价结合，它可致动脉粥样化和血栓形成[51]。而LP（a）是低密度脂蛋白的复合物，它可以通过促进泡沫细胞形成和胆固醇的沉积、干扰纤维蛋白溶解途径使动脉粥样硬化和血栓形成的潜力增加[31]，其机制可能与LDL-R降解途径介导的Lp（a）清除率降低有关[52]。另有文献报道指出，SCH病人体内存在低密度脂蛋白向动脉内膜迁移迹象，最终形成氧化型低密度脂蛋白(oxLDL），并通过干预过氧化物酶体增殖物激活受体途径来调节巨噬细胞中白细胞分化抗原(Clusterofdifferentiation，CD36）的表达、降低单核细胞（CCchemokinereceptor2，CCR2）表达，诱导巨噬细胞向泡沫细胞的转变并帮助在炎症部位保留单核细胞，同时这种具有氧化性的低密度脂蛋白能够显著促进平滑肌细胞(Smoothmuscle,SMCs）的黏附与生长，加速动脉粥样硬化形成[53]。4.2TSH与血管内皮功能：Şarl等[54]的累积数据证明：γ-谷氨酰转移酶（GGT）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）可能是内皮功能障碍、血管舒张功能受损和动脉粥样硬化的标志物。在T2DM患者中，ALT水平与胰岛素敏感性降低和血管功能受损有关，γ-谷氨酰转移酶（GGT）是催化抗氧化物谷胱甘肽（GSH）在细胞外降解的第一步的酶，可能参与动脉粥样硬化，血管舒张功能受损（FMD）是亚临床动脉粥样硬化的早期征兆，而血清ALT浓度又可影响FMD，故可认为血清GGT和ALT的浓度可反映内皮功能。此外，高GGT和ALT浓度也可能反映炎症状态，这可能有助于内皮功能障碍发展[55]。由于临床中有较多关于CRP在炎症状态方面的研究，故未避免重复的、浪费的、不必要的研究，本研究为证明TSH与内功能障碍及氧化应激等方面的影响，将GGT和ALT作为评估血管内皮及氧化应激的观察指标，结果显示两组间GGT和ALT的未见异常（P＞0.05）。可能原因：由于GGT和ALT在反应内皮损伤及氧化应激方面的特异性不如CRP，且本研究样本量较小、研究追踪年有限，故此结果尚不能作为证明TSH内皮功能及氧化应激相关性的证据。本研究通过大量阅读，总结参考文献，将TSH对血管内皮及氧化应激的影响总结如下：TSH诱导血管内皮相关因子的表达，其中相关的舒张因子出现了明显的抑制现象，而内皮素（ET-1）、1型纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-l）、血栓素A2（TXA2）等内皮依赖性收缩因子的表达水平增高[56-57]。随着TSH浓度的升高，一氧化氮合酶-16- （Nitricoxidesynthase，NOS）受到抑制，其释放的一氧化氮（Nitricoxide，NO）含量大幅下降，进而影响到NO对血管内皮的舒张、抑制增殖、抗凝血等重要生理功能，并最终导致AS症状的发生和发展。同时，研究显示TSH可使前列环（Prostacyclin，PGI2）的分泌减少，PGI2具有扩管、抑制血小板粘附、减少ET-1的合成和释放等作用，随着PGI2的有效浓度下降，TXA2/PGI2比例显着增加，导致血小板聚集和释放各种生物活性物质，包括损害血管的5-羟基色胺，结果不仅使血管内皮受损同时也使其抗凝血作用也出现明显的抑制[56]。此外，TSH可增加细胞进入G2/M期，诱导血管平滑肌细胞的增殖，逐步出现血管壁增厚，出现AS症状[57]。临床上多数血管病变的基础均为血管内皮功能障碍。高脂血症即可以促进内皮功能损伤，因为它可以抑制内皮细胞中的NO的合成途径。同时，最近的一篇研究发现TSH同样也可以引起内皮功能障碍，使NO利用率下降，且独立于血脂异常所致的内皮功能障碍，经补充T-4可以逆转内皮功能障碍[58]。因此，我们发现TSH不仅导致血脂异常、内皮功能障碍，而且还是内皮功能障碍的独立危险因素，进而进一步放大TSH所致的内皮功能障碍在动脉粥样硬化中的作用。4.3TSH与炎症及氧化应激反应：TSH促进由Ca2+调节的细胞内磷脂酶A2（HumancytosolicphospholipaseA2，cPLA2）催化的磷脂水解，从而导致花生四烯酸（Arachidonicacid，AA）的生成，AA具有许多不同生物活性的前提，包括PGE2、TXA2、LTB4、LTC4等，这些类花生酸在氧化应激、免疫和炎症功能（例如白细胞和血小板功能，出血和凝血，过敏反应）中起重要的调节作用，特别是炎性疾病发展的关键因素[7]；胰岛素抵抗本身是一个慢性亚临床炎症过程，而合并SCH后，TSH又可通过与3T3-L1前脂肪细胞的TSH受体结合后，激活cAMP/PKA信号通路，从而促进IL-6、TNF-a等炎性因子的分泌，进一步促使机体处于亚临床炎症状态。其中肿瘤坏死因子-a（Tumornecrosisfactor，TNF-a）同属脂肪因子，它又可以通过水解脂肪细胞中的甘油三酯而产生大量游离脂肪酸，抑制葡萄糖的利用等机制，参与的胰岛素抵抗的发生发展。综上TSH通过慢性炎症反应参与胰岛素抵抗的发生发展[16,59]；以及C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）可直接通过下调eNOS和上调ET-1等机制促进平滑肌细胞增殖及迁移，趋化并激活炎性细胞，进而造成-17- 血管损伤，从而导致AS的发生[59]。研究发现．与单CRP增高或高糖血症相比，二者的联合可明显加重AS的进展[60]。此外，TSH本身可引起线粒体呼吸链功能障碍导致自由基的加速生产，而基于自身免疫炎症的SCH也能够使机体合成较多活性氧簇（Reactiveoxygenspecies，ROS），如果体内不能够立即将些氧化物清除，会导致脂蛋白向氧化型转变，堆积在血管壁或形成泡沫细胞，刺激平滑肌细胞、抑制eNOS的活性等机制，引起血管内皮细胞的损伤及功能障碍[8]。而oxLDL又可增加细胞内ROS的产生，ROS通过影响eNOS活性、激活转录活化因子（Activationoftranscriptionalactivators，AP-I)和核因子（Nuclearfactor，NF-KB），进而导致炎症的加深以及内皮化的抑制，并最终出现AS的症状[61]。4.4TSH与凝血及纤溶系统：既往研究显示，当纤维蛋白原≥400mg/dL是SCH患者心血管风险的独立预测因子[62]。但也有研究者持相反观点，认为升高的TSH与升高的血浆纤维蛋白原并没有相关性[63]。具体差异原因尚不可知。总结相关可能机制为：SCH患者蛋白合成减少，使凝血因子（Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和Ⅻ）以及血管性血友病因子（vWF）等均处于低活性状态，延长血浆相关凝血酶时间（PT、APTT、TT），导致血液出现低凝现象。当血液进入低凝状态时，导致纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）代偿性升高[64]，促进内皮细胞迁移变性及平滑肌细胞增生肥大，对于AS症状的发展具有不可忽视的影响；平均血小板体积（Meanplateletvolume，MPV）可用作血小板活化的标志物，也可以作为简单的评估动脉粥样硬化相关性的工具[65]。TSH与平均血小板容积正相关[66]，研究发现健康对照组MPV值显着低于亚临床甲状腺功能减退组，也证明MPV与TSH独立相关，这些结果表明SCH受试者血小板活化易增加、MPV值升高，使心血管并发症的风险增加[67]。而Koller等[68]证明INR又与MPV有显着正相关，且在整个研究人群中，嗜中性粒细胞与淋巴细胞的比例（NLR）与CIMT呈正相关，NLR可用作颈动脉粥样硬化的诊断和预后指标。由于上述参数方便实用，故本研究将NLR作为可用于评估CIM增厚的可能性。有研究关于冠脉血流、肾脏等与NLR的关系，但没有研究亚临床甲减中这个比例的变化。本研究发现：T2DM+SCH组的患者NLR值较未合并SCH的T2DM患者更高，差异具有统计学意义，并且对TSH与INR进行相关性分析后显示，TSH与INR呈正相关（OR=0.220，P＜0.01）。故可认为TSH可通过影响MPV及NLR等指标-18- 进一步加速T2DM患者颈动脉粥样硬化的进程。具体可能机制：SCH的病理机制为自身免疫反应过程，免疫复合物沉积于血管壁的过程中消耗大量的血小板，能够使骨髓巨细胞增殖并分泌存在高活性的大血小板以及各类血管活性因子，包括TXA2、血小板衍生因子（Plateletderivedgrowthfactor，PDGF）、CD62P等，这些物质使血小板粘附聚合速度更迅速、红细胞的变形能力下降、引起血管收缩、静脉阻塞等，加速AS的发展。也有研究发现：在AS的形成过程中，第二聚体（D-Dimer，D-D）与IL-6间的相互作用，主要是参与炎症反应而非血液凝固[69]。4.5TSH与血压：TSH与脂肪组织中的TSHR结合，促进TNF-a的产生(TNF-a即是炎症因子，又是脂肪因子之一)，进一步加深血管炎症反应，从而参与了高血压的形成[59]；随着TSH的浓度增加，交感神经明显兴奋，激活心脏β细胞，增强心肌收缩力，增加心输出量；作用在α型肾上腺素能受体能够促进动脉收缩，提高外周阻力，使血压显著上升[70]。最新数据表明SCH患者血清T3水平正常，但是其心脏是处于低T3水平的，这可能不会在外周血测定中被反映，正常水平T3与心肌上的相应受体结合后，可发挥调节心脏收缩力的生物学效应，但当T3合成和分泌减少时，其调节功能下降，从而影响心机收缩力，增加心脏负荷，同时T3刺激VSMC使血管舒张功能受影响，导致外周血管阻力增加，血压升高。这些因素对于T2DM患者的AS症状发展存在不同程度的加剧作用[71]；此外，如上述TSH可通过不同途径使血脂紊乱、血管内皮损伤、凝血功能障碍等均可参与SCH患者高血压的形成。虽然甲状腺功能减退可引起高血压，但许多研究人员报道了TSH升高与血压升高关系的争议性结果，大多数研究没有发现明显的关联[72]。如Thamm等[73]分析了德国的6435名儿童和5918名青少年的数据，静息5分钟后，在坐位采集两次收缩压和舒张压，结果发现血清TSH水平与儿童高血压（OR=1.12）和青少年（OR=1.19）显着相关，提示血清TSH水平与收缩压及舒张压呈正性相关。而Liu等[72]在调整混杂因素后未发现血压与TSH之间的相关性。同样的，本研究分析关于收缩压及舒张压与TSH的关系时，并未发现两组间血压存在差异，故观点同Liu等人。4.6TSH与HCY及UA：同型半胱氨酸（Homocysteine，HCY）在甲硫氨酸代谢过程中形成。高HCY血症已被认为是闭塞性心血管疾病的独立危险因素。其血-19- 浆浓度受到一些生活方式和生理因素的影响，并且在叶酸和钴胺素状态受损以及肾功能衰竭的情况下升高，并且有一致的报告证明，甲状腺状态是血浆HCY浓度的重要决定因素。WuJ等[74]研究证明：在所有符合条件的参与者中，血清TSH水平和血浆HCY浓度呈正相关。同样王庆杰[75]研究显示与甲功正常的对照组相比，SCH患者的血浆HCY浓度升高。并且Singh等[76]证明，经L-T4治疗后，血浆HCY水平显着降低，提示用L-甲状腺素（L-T4）治疗SCH可能会降低冠状动脉疾病发生的风险。但同样Ozcan等[77]认为血浆HCY水平在SCH患者和正常对照组间无统计学差异，L-T4治疗后血浆HCY浓度也没有发现变化。本研究结果显示：SCH+T2DM组的患者血浆HCY更高（P＜0.05）。故认为TSH与同型半胱氨酸的关系为：SCH患者因代谢减慢，胃酸分泌障碍，引起VitB9及VitB12缺乏，使甲基化过程中的催化酶活动降低，从而造成同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）在体内蓄积。由于Hcy具有抑制NO功能的作用，故而能够抑制血管内皮的正常生理机能，使血管的正常舒张性能遭到破坏，血流灌注降低，破坏正常内皮功能。同时诱发血管平滑肌的增值迁移，促进血小板聚集，并且促进血小板（Bloodplatelet，PLT）凝集，增加SCH患者发生AS的风险[78]。TSH与尿酸的关系：T2DM并发SCH的患者其血尿酸含量普遍较高，同时其尿酸的排出势必受到影响而降低。尿酸在机体内无法及时清除，会直接引起低密度脂蛋白的氧化与炎症反应，导致内膜平滑肌增生出现纤维化，促进了AS的形成并加速其发展[79]。4.7TSH与CIMT：美国心脏协会/美国心脏病学会指南指定CIMT与冠状动脉钙化（CAC）评分为IIa类推荐，用于心血管疾病中等风险的无症状成人心血管风险的评估。颈动脉内膜中层厚度（CIMT）是亚临床动脉粥样硬化改变的公认的量度。它越来越多地被用于评估临床分析中的血管功能，以评估干预措施减少动脉粥样硬化及相关疾病的疗效.当CIMT的值超过阈值时，指示动脉粥样硬化的进展。Gencer等[80]的研究显示，与单纯T2DM患者相比，合并SCH的T2DM的患者发生冠状动脉粥样硬化性心脏病的机率增大，并且心血管事件发生的风险随着TSH水平升高而增加，尤其是当TSH≥10mIU/L时这种关系更加显著。同样，ZhaK等[53]在所有受试者中，调整混杂因素后，TSH与平均IMT之间呈显著线性正相关（r=0.480，P=0.018）。相反，张冬梅等[81]的研究显示SCH对T2DM患者颈动-20- 脉粥样硬化（CAS）的发生无影响，二者之间不具有相关性。本研究中，SCH+T2DM组的患者CAS的发生率明显增高（P<0.05），单因素相关分析表明，TSH与CIMT相关（OR=0.445，P＜0.01），进一步用多重线性逐步回归法分析，去除混杂因素后，发现TSH与CIMT依然存在线性依存关系，且这种相关性独立于甘油三酯、胆固醇、同型半胱氨酸等因素，提示TSH也是颈动脉动脉粥样硬化的一个独立危险因素；并且将TSH分层后进行亚组分析显示：TSH升高组的T2DM组的CIMT值显著高于TSH正常的T2DM组，但未发现血清TSH＜10mIU/L与TSH≥10mIU/L的T2DM患者在CAS发病率间的差异性，故有必要进行更大样本的前瞻性研究以评估这些观察结果。此外，包含安慰剂对照组的研究显示：通过L-T4的治疗，SCH患者的CIMT可逆转或减轻，L-T4治疗对SCH患者的早期动脉粥样硬化改变和心血管危险的有益作用[14]。关于L-T4介导的CIMT降低的机制尚未完全阐明。共分析了三项涉及117名患者的随机对照试验的荟萃表明：L-T4治疗可显着降低SCH患者的CIMT进展，同时也发现SCH参与者的TC，TG，LDL，SBP，DBP，LP（a）和FMD等临床指标均显着降低[82]。故TSH对CIMT的影响可能认为是由于TSH导致血脂紊乱、内皮功能损伤、血压升高等因素所致。综合，本研究认为：TSH为颈动脉粥样硬化的独立危险因素，可能通过干预血脂代谢、血管内皮功能、氧化应激、炎症状态、同型半胱氨酸及尿酸水平等因素，加速2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的发展。5小结综上所述，SCH可视为甲状腺功能减低的早期阶段，血清高水平的TSH可通过多种机制参与和（或）加速AS的形成与发展。2型糖尿病患者在检查与治疗过程中，应定期检测甲状腺功能，尤其是注意血清TSH水平的变化，对2型糖尿病合并SCH者及早进行治疗干预或定期随访，重视对患者心血管疾病的排查，做到早预防、早发现、早治疗，进而可以有效减少糖尿病人的心血管系统并发症的出现，降低其发病率与死亡率。-21- 四结论1.合并亚临床甲减的2型糖尿病患者较甲功正常的2型糖尿病患者具有更高水平的TC、TG、HCY、FIB、UA等促进颈动脉粥样硬化形成的因素。2.TSH是2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的的独立危险因素，其机制可能是通过参与血脂代谢、炎症反应、内皮功能等来增加了该人群动脉粥样硬化的风险及进展。3.合并亚临床甲减的2型糖尿病患者，其颈动脉内-中膜的厚度及血脂水平均随着血清TSH浓度的升高而升高。4.与血清TSH浓度正常的2型糖尿病患者相比，血清TSH浓度增高的患者颈动脉粥样硬化病变的机率、病变程度均增加。-22- 研究的局限性1、研究对象均为T2DM患者，未与正常人群、单纯SCH患者未做对照；2、研究样本量偏少。-23- 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致谢三年的积累与历练不仅使我从本科生提升至研究生，也使我从青年过渡到中年，随着时间的脚步，可能唯一不变的就是怀揣着同样梦想。在这里我得到了很多老师、同学和朋友的关怀和帮助。在学位论文即将完成之际，我要向期间所有给予我支持、帮助和鼓励的人表示我最诚挚的谢意。我要感谢我的恩师——张永莉主任。张老师一步一步耐心地将我们培养、历练成为一名专业称职的医护人员；不管生活上遇到什么困难或遇到难以抉择的问题时，张老师都可以给出指导性建议。我永远不会忘记老师对我的关心与教诲。感谢。感谢综合内科各位老师、感谢三年轮转期间各科室带教老师们对我在学习和生活上的指引，是他们用自己的行动标榜了医生救死扶伤的伟大誓言，用扎实的基础及工作态度赢得了同事的认可，用丰富的临床知识及高超的操作技能成为我学习的楷模和榜样。感谢。感谢延安大学附属医院东关分院检验科及B超室对学生论文方面各实验指标提供优良的设备及精准的计算，以及在论文开题及写作当中帮助过我的老师们，我的研究离不开各位老师的支持与辅助，感谢。感谢读研期间陪伴我的舍友及同学，是你们描绘出了我们最单纯的小美好。借此机会，祝福你们未来的日子红红火火，事事如意，感谢。最后感谢我的家人，有你们在背后的全力支持，我才能疯狂的坚持在在学医的这条路上，感谢。再一次向所有关心我、帮助我和支持我的人致以诚挚的谢意！-32- 攻读学位期间发表的论文[1]杜海梅,王娜,张永莉.糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退症及其动脉粥样硬化的影响[J].中国动脉硬化杂志,2018,26(3):315-320.[2]杜海梅.亚临床甲减对老年高血压患者颈动脉粥样硬化的影响[J].医药卫生:引文版:00056-00056.[3]王娜,杜海梅,张永莉.糖尿病并发症——牙周病[J].中国糖尿病杂志,2016,8(6):379-381.-33-