从反应停沉浮看药品风险管理

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1、从反应停沉浮看药品风险管理　　反应停，通用名称为酞咪哌啶酮，是医药界具有传奇色彩的药物。自从诞生到现在五十余年来，经历了太多的恩怨和是非。有过大红大紫，也遭受过空前灾难，又从销声匿迹，回到起死还生。了解反应停的沉浮，对于加强药品的风险管理，严格药品研制程序和完善审批制度，理解和认识药品不良反应监测报告的意义，颇有教益。 来者不善 　　1953年，瑞士的一家名为Ciba的药厂为寻找新的抗菌药物，首次化学合成了一种名为“反应停”的药物。此后，Ciba药厂的初步实验表明，此种药物并无确定的临床疗效，便停止了对此药的研发。 　　然而，当时的联邦德国一家名为ChemieGru

2、enenthal的制药公司对反应停颇感兴趣。他们尝试将其用做抗惊厥药物以治疗癫痫，但疗效欠佳，又尝试将其用做抗过敏药物，结果同样令人失望。但研究人员在这两项研究过程中，发现反应停具有一定的镇静安眠作用，尤其对怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳，在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用。反应停从1956年进入临床并在市场试销，1957年获西德专利，ChemieGruenenthal公司便于1957年10月1日将反应停正式推向了市场，很快相继在51个国家获准销售。几乎所有服用反应停的孕妇都普遍感觉效果良好，能迅速解除孕妇的恶心、呕吐、情绪紧张、失眠倦怠等症状。此后

3、不久，反应停便成了“孕妇的理想选择”，还有人把反应停颂作妊娠反应的克星，孕妇的福音。在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐反应。到1959年，仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停，反应停的每月销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到反应停。 风险成灾难 　　到了1960年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。这些婴儿有的是四肢畸形，有的是腭裂，有的是盲儿或聋儿，还有的是内脏畸形。 　　1961年，澳大利亚悉尼市皇冠大街妇产医院的麦克布雷德医生发现，他经治的3名患儿的海豹样肢体畸形与他

4、们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。麦克布雷德医生随后将自己的发现和疑虑以信件的形式发表在了英国著名的医学杂志《柳叶刀》上。其报告认为，“反应停”能导致婴儿畸形。因为在其接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状———海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足。经询问，这些产妇都曾经服用过“反应停”。而此时，反应停已经被销往全球46个国家！从1956年进入市场至1962年撤药，全世界30多个国家和地区(包括我国台湾省)共报告了"海豹胎12000余例，各个国家畸形儿的发生率与同期反应停的销售量呈正相关，如在西德就引起至少6000例畸胎，英国出生了55

5、00个这样的畸胎，日本约1000余例，我国台湾省也至少有69例畸胎出生。只有美国例外。当时美国一家小制药公司梅里尔公司也获得“反应停”的经销权，亦于1960年向FDA提出上市销售的申请。当时刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请。她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？由于官方采取了谨慎态度，没有引进这种药，因此，除一些人从国外带入服用者造成数例畸胎外，美国基本没有发生这样病例。事后证明，这在当时是一件多么明智的

6、决策。凯尔西同时还注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。然而梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这还因此引起了梅里尔公司的极为不满，对她横加指责和施加压力，这无疑更加彰显出FDA和凯尔西英明果敢的人格魅力。 　　当然，澳大利亚的麦克布雷德是第一个质疑“反应停”的人，此后不久，联邦德国汉堡大学的遗传学家兰兹博士根据自己的临床观察于1961年11月16日通过电话向ChemieGruenenthal公司提出警告，提醒

7、他们反应停可能具有致畸胎性作用。在接下来的10天时间里，药厂、政府卫生部门以及各方专家对这一问题进行了激烈的讨论。最后，因为发现越来越多类似的临床报告，ChemieGruenenthal公司不得不于1961年11月底将反应停从联邦德国市场上召回，同时，美国梅里尔公司也向FDA撤回了上市申请。但此举为时已晚，人们此时已陆续发现12000万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷的婴儿！这其中，有将近4000名患儿活了不到一岁半就夭折了。而且，因为在此后一段时间里，ChemieGruenenthal公司一直不肯承认反应停的致畸胎性，在联邦德国和英国已经停止使用反应停的情况下