华东理工大学-过程分子生物学(2)

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过程分子生物学523416基因的表达与调控细胞通讯的分子机制免疫多样性的分子识别胚胎发育的基因表达谱肿瘤发生的分子机制基因组学与系统生物学 细胞通讯的分子机制EBCDAFG细胞通讯的基本概念水溶性物质的跨膜运输-物理传送信号分子的跨膜传递-信号转导G蛋白信号转导途径JAK-STAT信号转导途径TNF信号转导途径TGF信号转导途径HPI3K信号转导途径I细胞分裂素信号转导途径J信使系统的偶联与启动 2A细胞通讯的基本概念外界信号如何进入细胞，细胞又如何应答，这是分子生物学的一个基本命题，正在受到越来越多的重视。1992年的诺贝尔生理学奖授予了蛋白质可逆磷酸化的奠基人；1994年则授予了GTP结合蛋白的发现者。响应环境并控制分子跨细胞质膜进出，是所有细胞的重要特征这一过程依靠定位于细胞质膜上的蛋白质。细胞质膜对水溶性的物质是不容渗透的，这些物质包括离子、无机物、多肽等。为了进入和影响细胞，亲水性的物质或者通过胞饮的方式进入细胞，或者与定位在细胞质膜上的蛋白质发生相互作用。 2A细胞通讯的基本概念配体与受体、抗原与抗体，酶与底物是蛋白质之间特异性结合的三大系统。a配体与受体配体（Ligand）通常是指细胞外物质，不管是无机分子还是多肽，它们的共同特征是通过细胞质膜上的蛋白组分传递信号，故亦称为信号分子。受体（Receptor）是指细胞质膜上与配体特异性结合的靶蛋白分子，有些受体本身还具有酶的催化功能。 2A细胞通讯的基本概念物理扩散：脂溶性信号分子（脂溶性激素如甾体激素），可通过简单的物理扩散作用穿透质膜进入细胞内，并在细胞内或核内与其靶蛋白结合，发挥功能，无需细胞膜专一性受体。b信号分子传递的基本形式物理传送：水溶性信号分子，通过与细胞膜上的特异性受体系统结合，将之物理传送至细胞内。信号转导：大部分的水溶性信号分子，与细胞膜上的特异性受体结合，并触发细胞内的一系列响应过程。信号分子本身不进入细胞内，但在其与受体结合过程中产生的信号已进入胞内，并得以倍增，同时产生出新的信号分子，后者称为第二信使和第三信使。 2B水溶性物质的跨膜运输-物理传送小分子糖类物质与细胞质膜上的特异性受体结合，导致受体蛋白的构象发生改变，变构的受体蛋白将糖翻入细胞内。然后，配体脱离后的受体又转换成原来的构象。这一过程属于主动运输，需要消耗能量。a翻转作用（糖） 水溶性分子的主动运输糖分子糖分子翻转作用细胞膜细胞内细胞外细胞膜细胞内细胞外 2B水溶性物质的跨膜运输-物理传送当配体与受体结合后，胞内的包含素蛋白分子便结合在受体附近的胞膜内侧，胞膜在包含素的作用下形成微囊泡结构，将配体受体复合物包裹起来并运至靶部位膜（如核膜等）。b胞饮作用（受体介导的蛋白质胞饮） 蛋白质分子的胞饮过程蛋白分子胞饮作用微囊泡包含素细胞膜细胞膜细胞膜 受体配体复合物进入细胞后的命运受体循环配体降解配体从微囊泡中被释放到核内体，发挥功能后，在溶酶体中被降解；受体则由微囊泡带到胞膜上循环使用。一个受体循环大约需1-20分钟，在细胞20小时的生命周期中可重复循环上百次。这一途径的经典例子是LDL受体，其配体为血浆低密度脂蛋白（LDL），它携带胆固醇或胆固醇酯。胆固醇从LDL上释放出来供细胞使用，LDL则被送到溶酶体中降解，而LDL受体则随微囊泡重新回到细胞膜上。 受体配体复合物进入细胞后的命运受体配体双循环铁传递蛋白受体是这一途径的一个经典案例。配体受体复合物进入核内体，酸性环境使铁传递蛋白释放出铁离子，这时配体仍与受体结合在一起，并双双随微囊泡传至胞膜上重复使用。配体一旦回到膜上，遇到胞外的中性环境，便从受体上释放下来，重新进入循环，周期为15-20分钟，而受体的半衰期则大于30小时。 受体配体复合物进入细胞后的命运受体配体双降解这一途径的案例是表皮生长因子受体系统（EGF）。表皮生长因子系一小分子多肽，它与受体复合物被运至核内体中，EGF发挥功能后，与其受体双双进入溶酶体中被降解。 受体配体复合物进入细胞后的命运受体配体被转移受体与配体复合物被送至核内体中，配体释放，发挥功能后，又与其受体重新形成复合物（此时两者的空间结构已发生改变），该复合物再被转移至细胞膜的另一处。免疫球蛋白由受体横跨上皮胞细胞膜的传递即属此例。上述受体迅速循环机制一般只用于配体运输，而不发生信号转导作用。用于信号转导的受体一般被降解。 2B水溶性物质的跨膜运输-物理传送受体直接构成离子通道c通道作用（离子通道）受体直接构成离子通道，而配体则控制离子通道的孔径及选择性。 受体直接构成离子通道钠离子通道乙酰胆碱是一种神经信号分子，它参与肌肉延伸收缩的调节作用。乙酰胆碱受体由五个亚基组成，形成配体控制的Na+通道。乙酰胆碱与受体结合后，受体a亚基构象改变，Na+迅速流入细胞内，导致细胞内外电压降减小在数微秒的时间内，肌肉细胞便会响应神经细胞的电压降脉冲，发生收缩运动。乙酰胆碱不存在时，通道关闭。每个亚基跨膜四次跨膜区内氨基酸的性质决定了通道的孔径及离子选择性。 受体直接构成离子通道冷热离子通道冷热离子通道能在低温或薄荷醇等外界物理或化学因素的刺激下打开。该离子通道响应15℃-25℃的温度范围，允许Na+和Ca2+离子进入传感神经元细胞并使之去极性化。口腔内的这种传感神经元将信号传递至大脑的三叉神经中枢（TG）；皮肤上的这种传感神经元则将信号传递至脊锥索的脊根神经中枢（DRG）。此外，最近还鉴定出三种热传感器：第一种称为TRPV1型胡椒粉（辣椒素）热传感器，其敏感温度为43℃以上；第二种称为TRPV2型热传感器，其敏感温度为52℃以上；第三种称为TRPV3型温热传感器，其敏感温度范围在25℃-43℃之间。 受体直接构成离子通道冷热离子通道上述的冷热离子通道属于瞬时受体潜在型TRP超家族，该家族的第一个成员是在果蝇光子受体细胞中发现的。哺乳动物TRP离子通道家族各成员之间的序列同源性甚低。它们可分成三大类：1短通道TRPC；2osm9样通道TRPV；3长通道TRPM。所有TRPC和渗透压变化；在人类等高等哺乳动物中，TRPM通道负责感应味道，如甜苦等。NCTRP结构域TRP盒锚蛋白重复序列TRPCNCTRPVNCTRPM成员的C端均含有一个TRP盒（Glu-Trp-Lys-Phe-Ala-Arg）和一个由25个氨基酸组成的功能未知的TRP结构域，但其它TRP通道成员一般没有类似结构。TRPC通道和TRPV通道的N端胞质功能域中含有锚蛋白重复序列，而TRPC通道和TRPM通道的C端含有Pro丰富区。在果蝇中，TRPC型通道负责视觉，TRPV通道负责感应温度Pro丰富区 受体通过信号传递控制离子通道受体通过与GTP结合蛋白偶联，驱动离子通道开关。此类受体具有典型的七跨膜结构7TM，不论其配体性质如何。当配体（如激素）与受体结合后，由于其构象改变，激活GTP结合蛋白的核苷酸交换反应，GDP→GTP。结合GTP的a亚基便与核苷酸环化酶结合，后者直接启动离子通道的开关。 受体通过信号传递控制离子通道视觉系统的信号传递机制视网膜杆细胞中的视紫红质和视锥细胞中的视蛋白（颜色敏感）都是光量子的受体，实质上真正吸收光量子的分子是11-顺-视网膜素，它与受体第七跨膜区的Lys共价结合。GTP结合蛋白将受体和磷酸二酯酶（PDE）偶联在一起，PDE负责水解cGMP，cGMP浓度下降导致离子通道关闭。离子浓度的改变信号由视觉神经传至大脑。光子促使受体构象发生变化，激活GTP结合型蛋白，后者又激活PDE。一个光子可激活数百个G蛋白分子，一个G蛋白分子又可激活PDE降解许多cGMP分子，从而完成信号的放大。 受体通过信号传递控制离子通道视觉系统的信号传递机制在视蛋白中，吸收光量子的分子也是11-顺-视网膜素，但其共价结合区域内的氨基酸序列不同，导致每种视蛋白分子只有唯一的最大光吸收值。一个视锥细胞只表达单一的视蛋白，因此一个视锥细胞只能对一种波长的光敏感，这便是颜色敏感的分子机制。 受体通过信号传递控制离子通道嗅觉系统的信号传递机制气味分子与相应的受体结合，导致其构象发生改变，激活GTP结合蛋白，后者激活腺苷酸环化酶AC，由ATP合成cAMP。后者与离子通道结合并开启之，Na＋进入细胞，K＋流出细胞。电位差传至大脑。 受体通过信号传递控制离子通道嗅觉系统的信号传递机制2004年的诺贝尔生理学或医学奖授于了美国科学家阿克塞尔和巴克。诺贝尔基金会为此发表的声明说：“嗅觉一直是人类感觉中最神秘的一种。我们过去无法理解人类辨认和记忆大约一万种不同气味的基本原理。而阿克塞尔和巴克却帮我们解答了这个问题，他们通过一系列具有开拓性的研究详细阐明了我们嗅觉系统的工作机制。”1000个气味受体蛋白的编码基因。研究表明，每个嗅觉神经细胞只表截止到目前为止，阿克塞尔和巴克领导的研究小组共发现了大约达一种气味受体蛋白，那么如何感应上万种不同的气味呢？ 2C信号分子的跨膜传递-信号转导许多水溶性信号分子本身不能直接进入细胞，但它们能与相应的膜蛋白受体特异性结合，进而在细胞质中引起一系列以磷酸化反应为主的级联响应，最终将信号传递到细胞核内。这一过程称为信号转导；信号传递的路线称为信号转导途径。 2C信号分子的跨膜传递-信号转导信号转导途径的第一站是细胞外的信号分子（即配体）特异性地识别细胞膜上的受体蛋白，并与之结合；一旦结合了信号分子，受体空间构象就会发生变化。这个过程称为第一次应答，共有三种表现形式。a信号转导途径中的第一次应答反应 激活受体自身含有的蛋白激酶活性这类受体的特征是：跨膜一次，由胞外区、跨膜区、胞内区三部分组成。胞外区是配体的结合位点；胞内区是受体自身的酪氨酸蛋白激酶活性区，也称为受体的顺式酶活性，通常这个活性部位由250个氨基酸组成。除此之外，这类受体的胞内区还可能含有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，或者与鸟苷酸环化酶相连。根据胞内区的酶活性质不同，可将这类受体分为四大家族。 激活受体自身含有的蛋白激酶活性当配体与受体结合后，受体空间结构发生变化，这是蛋白激酶发挥催化功能的前提条件，共有三种形式的构象变化。配体结合导致单体二聚化配体连接两个单体配体连接导致构像改变 激活细胞质内的蛋白激酶活性这类受体的特征是：跨膜一次，胞外区与配体结合，关键序列为WSXWS；膜内区不含蛋白激酶的功能域，但在近膜处存在着细胞内蛋白激酶家族的结合区域。当配体与受体结合后，构象发生改变，受体与细胞质内蛋白激酶特异性结合，并激活这些蛋白激酶的磷酸化活性。如T-淋巴细胞的CD4受体在与配体结合后，便能特异性地与细胞内的Lck蛋白激酶结合，并激活之。 激活结合在细胞膜内侧上的G蛋白这些受体的特征是：跨膜七次（7MT）。G蛋白是一种GTP/GDP结合型蛋白，位于受体附近的膜内侧上。其无活性状态是一个结合GDP的三聚体（a、b、g），一旦受体与配体结合，受体构象发生改变，导致GDP为GTP所取代，这时G蛋白解离成一个携带GTP的亚基（a）和一个二聚体（bg）。单聚体或/和二聚体再去激活其它的靶蛋白，引起一连串级联反应，通常情况下，最终刺激产生第二信使分子cAMP，离子通道的调节便是一例。 2C信号分子的跨膜传递-信号转导细胞外的信号分子（配体）特异性识别和结合细胞膜上的受体蛋白之后，受体产生第一次应答反应，继而便将信号通过三种方式在胞质中传递。b细胞质中信号转导的基本形式 转录调控因子直接穿过胞质到达细胞核有些转录调控因子能直接被配体-受体复合物激活，并穿过胞质进入细胞核。受体被配体激活后做出的第一次应答反应就是将潜伏在胞质内受体附近的无活转录调控因子召集到自己的身边，然后将之激活。具有这种性质的转录调控因子包括SMAD家族和STAT家族的各成员，其中SMAD家族在其Ser残基上被受体磷酸化激活而STAT家族则在其Tyr残基上被受体磷酸化激活。 信号通过脚手架蛋白逐次传递至细胞核在相当多的信号转导途径中，被配体激活的受体将信号逐次传递给下游脚手架蛋白（驿站蛋白）构成一系列的级联反应。此时，信号的载体是磷酸基团，信号传递的形式是磷酸化反应或/和蛋白质降解反应，但许多蛋白质降解步骤也是受磷酸化反应控制的。以此机制进行信号转导的包括：NF-kB/Rel、Wnt、CI/GLI、Notch、Ras信号转导途径 信号通过第二信使分子传递至细胞核在有些信号转导途径中被配体激活的受体可导致细胞质内第二信使分子浓度的波动，并依赖这些小分子或离子在胞质中的扩散作用将信号传递至细胞核。具有上述功能的第二信使分子包括Ca2+和磷酸肌醇酯（PIP）等。以此机制进行信号转导的有：NFAT和PLC等信号转导途径等。 2C信号分子的跨膜传递-信号转导在某些信号转导途径中，由配体-受体相互作用所产生的信号被传递到细胞核外侧后，还需要通过下列三种方式进入核内，进而作用于相关基因的调控区，促进靶基因的转录。c细胞核中信号转导的基本形式 激酶转位作用运载信号的蛋白激酶直接进入细胞核内，并在核内使相应的转录调控因子磷酸化激活，调控靶基因的表达。因子转位作用运载信号的蛋白激酶在细胞核外侧使相应的转录调控因子磷酸化激活，后者再进入核内调控靶基因的表达。抑制剂释放作用运载信号的蛋白激酶在细胞核外侧使转录调控因子-抑制剂复合物磷酸化，促使其释放转录调控因子，后者再进入核内调控靶基因的表达。 2DG蛋白信号转导途径异源三聚体GTP/GDP结合蛋白（G蛋白）是一类固定在细胞质膜内表面上的信号转导子，它联结受体和脚手架因子，构成细胞内信号转导途径。与G蛋白相偶联的受体能响应大量的激素、神经递质、趋化因子、自分泌和旁分泌因子。G蛋白由三个不同的亚基a、b、g构成，但当信号转导时，它们是以单亚基或二聚体的形式工作的，即信号传递或者通过Ga亚基或者通过Gbg复合物进行目前已知的G蛋白亚基分别为Ga20种、Gb6种、Gg11种。 2DG蛋白信号转导途径根据序列相似性，G蛋白可分为四个家族：Gs、Gi/Go、Gq/G11、G12/G13。这四大G蛋白家族能转导数量众多的胞外信号分子。同一种信号分子结合不同的受体，可将信号传递给不同的G蛋白家族。例如，肾上腺素信号分子通过b-肾上腺素受体将信号传递到与受体偶联在一起的Gs上；通过a2-肾上腺素受体被传递到Gi上；通过a1-肾上腺素受体则被传递到Gq和G11上。然后，各类G蛋白再通过不同的信号转导途径调控重要的细胞组分，包括代谢酶类、离子通道以及相应的转录机器，这些细胞组分的运行和反应决定了细胞的行为和功能，如胚胎发育、学习记忆、稳态建立等。aG蛋白信号转导途径的基本特征 G蛋白四大家族的信号转导网络 2DG蛋白信号转导途径bG蛋白信号转导途径的构成与功能所有的G蛋白都参与多重信号转导途径的构成和运行，最终将信号传递至不同的细胞机器上，形成响应速率和作用强度各不相同的生理效应。例如，在神经元细胞中，cAMP可通过PKA对离子通道实施短期效应；同时通过Rap和MAPK对转录机器实施长期影响。所有的G蛋白都调控GTP酶（如Rap和Rho等）的活性。所有的G蛋白途径或刺激或抑制一条或多条由MAPK介导的分支途径。 Gs信号转导途径Gs途径是最早被鉴定的细胞信号转导途径，许多关键的概念，如第二信使、蛋白磷酸化、信号转导等就是来自于该途径的研究。即便经历了近二十年的研究，Gs途径的新知识仍在不断地增加。Gs途径的关键效应分子是cAMP。信号分子（如肾上腺素和糖原等）与相应的受体结合后，激活Gs的a亚基，后者激活腺嘌呤核苷酸环化酶AC合成cAMP。cAMP有三大功能：（1）直接开启CNGC离子通道；（2）激活蛋白激酶PKA，后者即可开启L-型Ca2+离子通道,又可依次激活磷酸化酶激酶PhosK和糖原磷酸化酶GlyPhos，导致糖原降解为葡萄糖；（3）依次激活GTP/GDP交换因子EPAC、GTP酶Rap1有丝分裂原激活的蛋白激酶的激酶的激酶B-Raf、有丝分裂原激活的蛋白激酶的激酶MEK、有丝分裂原激活的蛋白激酶MAPK，后者进入核内激活cAMP应答元件结合蛋白CREB，活化的CREB再与相关基因的转录调控元件CRE结合，促进这些基因的转录。 Gs信号转导途径配体-受体GsaACcAMPPKAEPACCNGCCREBCRE质膜核膜PDE降解 Gi信号转导途径Gi信号转导途径的主要特征是其Ga能抑制AC的活性。许多重要的激素和神经递质，如肾上腺素、乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺等，都能利用Gi和Go途径转导信号。该途径为百日咳毒素所抑制，其机制是百日咳毒素在G蛋白a亚基C端的区域内使其ADP核苷酰化，从而阻止a亚基与相应的受体相互作用。在Gi途径中，Ga亚基和Gbg复合物均能单独传递信号。例如，Gbg复合物至少能与四种效应因子直接偶联，间接偶联Ras蛋白中的GTP酶活性，进而激活MAPK。一些重要的生理功能（心脏起博活性）的毒覃碱性胆碱调控过程，就是通过M2-毒覃碱性受体与Gi蛋白偶联，释放出Gbg复合物，再由后者激活K+离子通道而实现的。Ga则能调控信号从c-Src到STAT3途径和Rap途径的传递，也能抑制AC的活性。 Gq信号转导途径Gq信号转导途径的主要特征是被钙质动用激素激活，并刺激细胞合成第二信使分子三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）。IP3触发钙质从胞内钙库中的释放，而DAG则负责召集PKC到膜上并激活之。在很多类型的细胞中，胞内钙质的释放能激活细胞表面上钙库操纵的Ca2+通道，导致胞外的Ca2+流入胞内。Gq的a亚基则能通过蛋白酪氨酸激酶PYK2激活转录调控因子NF-kB。 2DG蛋白信号转导途径cRas信号转导途径很多生长因子激活相应的受体后，通过效应分子活化由原癌基因ras编码的Ras蛋白，后者又依次激活其下游脚手架因子，最终作用于靶基因的表达。Ras蛋白为多种生长因子信号传递过程所共有，而且本身也是G蛋白家族的一个成员，构成一条独立的信号转导途径。Ras信号转导途径中的脚手架蛋白包括：Ras蛋白、SH蛋白、Raf蛋白等。 Ras信号转导途径中的脚手架蛋白Ras蛋白Ras蛋白是原癌基因ras的表达产物目前已发现有几十种不同的Ras样蛋白，根据其结构特点可分为三个主要家族：（1）Ras蛋白：哺乳细胞可表达四种真正的Ras蛋白，分别由基因H-ras、N-ras、K-rasA、K-rasB编码，这类蛋白主要参与受体酪氨酸激酶的信号传递过程；（2）Rho/Rac蛋白：由基因rho和rac编码，与Ras蛋白同源，并介导细胞骨架的构建；（3）Rab蛋白：由基因rab编码，主要与物质Ras-GTPRas-GDPGTP-GDP交换因子GEFGTP酶激活蛋白GAP无活状态激活状态的跨膜运输有关。Ras蛋白是一类GTP结合蛋白，具有与GTP和GDP的结合特性。GTP酶激活蛋白（GAP）激活Ras蛋白内在的GTP酶活性；鸟苷酸解离抑制因子GDI则抑制Ras-GDP与Ras-GTP两种状态之间的转化。 Ras信号转导途径中的脚手架蛋白SH蛋白SH蛋白家族因与原癌基因src编码的Src蛋白具有较高的同源序列及结构相似性，因此而得名。其成员之一的生长因子受体结合蛋白Grb由自磷酸化的受体蛋白激酶活性，催化其磷酸化而被激活，激活了的Grb蛋白又去激活GEF（SOS），后者使Ras-GDP转化为Ras-GTP因此SH蛋白是连结受体与Ras蛋白之间信号传递的重要分子。 Ras信号转导途径中的脚手架蛋白Raf蛋白Raf蛋白是一种蛋白激酶，它能最终导致细胞有丝分裂原激活的蛋白激酶MAPK激活，其激活的方式也是磷酸化，而且Raf蛋白本身又是Ras-GTP复合物的底物。Ras-GTP使Raf蛋白磷酸化同时自己转成Ras-GDP形态。现已知，Raf蛋白有三个同型物（同一转录前体不同剪切方式的形成物）：74kD的Raf1（广泛存在于体内）、68kD的RafA（主要在生殖细胞内表达）、95kD的RafB（主要在脑细胞中表达）。 Ras信号转导途径中的级联反应绝大多数生长因子的受体及部分细胞因子受体本身具有酪氨酸激酶活性构成酪氨酸激酶受体家族。这类受体被生长因子激活后，其胞内区的酪氨酸激酶活性将自身的酪氨酸磷酸化，同时具备了催化其它蛋白质磷酸化的功能，由此引发有序的级联反应。这些反应大多是各种蛋白质的磷酸化，包括Tyr、Ser、Thr等具有羟基侧链的氨基酸残基。 Ras信号转导途径中的级联反应Ras信号转导途径的最后一站是原癌基因编码的转录调控因子Myc、Jun、Fos，它们被上游脚手架分子MAPK激活后，直接作用于相关基因的顺式转录调控元件。例如，Myc与Max形成二聚体，与基因的DNA顺式元件CACGTG结合，并激活相应基因的转录启动；Jun与Fos形成二聚体AP1，与基因的佛波醇应答元件TGACTCA结合，并激活相应基因的转录启动。 2EJAK-STAT信号转导途径大部分的细胞因子受体属于造血因子受体超家族的成员，与生长因子受体不同，细胞因子受体的胞内区域不具有酪氨酸激酶活性，但其细胞内的近膜保守区能结合一些非受体型的酪氨酸激酶。在配体的介导下，受体亚基二聚化或寡聚化，使受体胞内区域靠近，并结合于胞内近膜区的酪氨酸激酶，同时被活化，进而启动一系列信号转导途径，其中最具有代表性的就是JAK-STAT信号转导途径。 2EJAK-STAT信号转导途径JAK-STAT信号转导途径由特异性受体、非受体型的酪氨酸激酶（JAK）、信号转导子和转录激活子（STAT）三部分构成。aJAK-STAT信号转导途径的基本构成 JAK酪氨酸激酶家族绝大多数激活STAT型的细胞因子受体不含内源性激酶活性这种活性，它们所需的酪氨酸激酶活性由受体接合型的胞质蛋白质--JAK家族成员提供，因此JAK是不同于受体酪氨酸激酶的另一类激酶（JustAnotherKinase，JAK）。也有人认为该名来源于古希腊门神Janus，它具有方向相反的两张面孔，与此类蛋白激酶C端的两个催化亚基相似，因此又称JanusKinase（JAK）。JAK家族最明显的结构特征是其C端用有两个催化功能域，靠近N端是三个保守的结构域，中部有两个功能域。JAK在进化上相当保守，哺乳动物细胞内有四个JAK成员：JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。有种遗传性免疫缺陷症就是因为突变使得受体与JAK相互作用能力丧失或者JAK激酶活性丧失。JAK能特异性地结合在细胞因子受体的胞内功能域上。当细胞因子配体与相应的受体结合后，受体二聚化，使得结合在受体亚基上的两个JAK相互靠近，并相互磷酸化而被激活，然后JAK再催化其底物蛋白（如STAT）磷酸化，由此将受体信号继续传递下去。 STAT信号转导子和转录激活子蛋白家族哺乳动物细胞含有七个STAT（SignalTransducersandActivatorsofTranscription）编码基因，分别为STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6，其编码产物之间的氨基酸序列具有较大的离散性，这种离散性使得它们能响应较大范围的胞外信号分子，同时具有较广的组织特异性分布。STAT蛋白在其C端含有SH2和SH3两个功能域，而且还有一个保守的酪氨酸残基位点，该位点的磷酸化是STAT活化的基础。在配体信号分子不存在时，作为转录因子的STAT蛋白定位于细胞质中，并呈无活状态；当配体与受体偶联后，STAT迅速被激活，其分子上的SH2（Src-homology）功能域与受体磷酸化了的酪氨酸残基特异性结合，从而靠近受体的胞内功能域。此时，STAT上保守的酪氨酸残基被磷酸化。磷酸化了的STAT可从JAK-受体复合物上离解下来，并形成二聚体，继而转移至核内，依靠其SH3功能域（能特异性地结合Pro富集区）直接作用于基因转录调控的顺式元件。 2EJAK-STAT信号转导途径JAK-STAT信号转导途径在真核生物的霉菌、线虫、果蝇、脊椎动物乃至人类中高度保守，而且受到各种内源和环境刺激因素的调控，从而使得细胞和组织具有更大的可塑性。但是，该信号转导途径在真菌和植物中至今没有发现。在很多情况下，细胞中的早期应答基因以及那些依赖于细胞因子的功能基因是由JAK-STAT控制表达的，当细胞中没有新的蛋白质合成时，这些早期应答基因通常增加转录。bJAK-STAT信号转导途径的基本特征 JAK-STAT介导的信号转导程序当信号分子与相应的受体结合后，受体在膜上二聚化，这使得联结在受体胞质区的两个JAK也相互靠近并相互催化对方磷酸化，同时又使受体胞质区中的酪氨酸残基磷酸化，制造出吸引锚定STAT的位点；游离于细胞质中的STAT蛋白通过其结构，然后迅速被运输到核内。SH2功能域与受体胞质区中磷酸化了的酪氨酸残基结合，然后在自己的酪氨酸残基上接受磷酸基团；磷酸化了的STAT蛋白从受体上解离下来，或同源或异源形成二聚体 JAK-STAT介导的信号转导程序大多数的STAT二聚体能识别DNA链上8-10对碱基的反向重复序列5’-TTN4-6AA-3’这个相对保守的DNA序列称为GAS（gamma-interferonactivationsequence）元件，因为它首先是在研究STAT同源二聚体与g-干扰素基因调控序列之间的相互作用时被发现并命名的。该元件的相对保守性也反映出不同序列的GAS对特定的STAT二聚体具有不同的亲合力。 JAK-STAT介导的信号转导程序一旦被激活的STAT二聚体识别并结合靶基因的GAS元件上，该基因的转录速度就会大幅度加快，其机制是STAT分子内的转录激活功能域能召集一些核内共激活因子，以促进对染色质的修饰反应以及与核心启动子之间的通讯联络。 2EJAK-STAT信号转导途径细胞因子干扰素和白介素是通过JAK-STAT信号转导途径调控靶细胞广泛的生理功能的。三类干扰素（a、b、g）和白介素6分别使用了三条特异性的信号转导途径。c干扰素和白介素介导的JAK-STAT信号转导途径 I-型干扰素介导的途径该途径的信号分子为a干扰素和b干扰素，转录调控因子为STAT1-STAT2异源二聚体。该途径的信号转导机制不同于大多数其它的JAK-STAT途径，其最终的转录调控因子不是简单的STAT二聚体，而是由STAT1-STAT2和一个必需的DNA结合亚基（IRF9）构成的异源三聚体。IRF9是干扰素调控因子家族的一个成员，STAT与IRF9的结合使得这个复合物能识别干扰素刺激应答元件（ISRE）。 II-型干扰素介导的途径该途径的信号分子为g干扰素，转录调控因子为STAT1-STAT1同源二聚体这种二聚体识别靶基因上游的g干扰素激活序列GAS。 白介素介导的途径该途径的信号分子为白介素6，转录调控因子为STAT3-STAT3同源二聚体，又称STAT3途径。该途径广泛存在于各种类型的细胞中，对生长调控、炎症发生、胚胎发育具有重要作用。此外，这条途径的激活还常见于多种实体肿瘤和血癌细胞中，具有刺激生长和抗凋亡的功效。很多原本使用酪氨酸激酶受体的生长因子信号转导途径也直接通向STAT3途径，如表皮生长因子EGF、血小板样生长因子PDGF等 2EJAK-STAT信号转导途径JAK-STAT信号转导途径并不能自发地工作，胞内和环境的许多刺激因素均能控制其运行。所有正负调控因子的稳态浓度和信号诱导浓度的维持，决定了JAK-STAT途径的信号应答反应在一个特定细胞中的作用强度和持续时间。JAK-STAT途径的正负调控有四种机制。dJAK-STAT信号转导途径的调控 途径融合多种不同类型的蛋白激酶，包括几种MAPK，能使STAT的丝氨酸残基磷酸化，从而将其它转导途径中的信号融入到JAK-STAT途径中。进入内吞囊泡并遭降解。受体降解JAK-STAT信号转导途径的负调控过程常使用普通的机制，如受体反馈抑制JAK拥有自己专一性抑制剂SOCS（细胞因子信号转导阻遏因子）它能直接结合并钝化JAK。那些能促进STAT激活的细胞因子同时也能刺激SOCS编码基因的表达，因此SOCS构成了一个反馈抑制回路。 修饰灭活细胞内某些丝氨酸磷酸化反应以及蛋白质的翻译后修饰作用会削弱STAT的活性。更为特异性的抑制信号来自蛋白酪氨酸磷酸酶，它们能在膜结合型的受体激酶复合物水平上或者在核内，除去被激活的STAT二聚体上的磷酸基团，剩下的STAT单体则重新回到细胞质中。此外，还有一种名叫激活型STAT蛋白抑制剂（PIAS）的因子能直接与磷酸化的STAT二聚体结合，从而阻止其对DNA元件的识别。 2FTNF信号转导途径肿瘤坏死因子（TNF）是细胞凋亡、炎症发生、免疫调节过程中一类重要的枢纽分子，它涉及到人类多种疾病的发病机制，如败血症、糖尿病、癌症、骨质疏松症、多重硬化症、肠炎、风湿性关节炎等。TNF与TNF受体-1（TNF-R1）相互作用，能激活若干信号转导途径。 2FTNF信号转导途径早在一百年前就有人指出了TNF的抗癌活性，然而直到1984年纯化了人的TNF并克隆表达了其cDNA编码区，人们才对TNF的多重生物活性有了一个全景式的了解。aTNF的结构与功能TNF是一种由激活的巨噬细胞合成的同源三聚体，每个亚基有157个氨基酸。它能作用于两种不同的细胞表面受体TNF-R1和TNF-R2，其中TNF-R1介导TNF的大部分生理活性。TNF与TNF-R1的结合能触发一系列细胞内的级联反应，最终激活两大核内转录因子kB（NF-kB）和c-Jun。这两大转录因子可诱导表达一组具有重要生理功能的基因，涉及细胞的生长凋亡、组织发育、肿瘤发生、免疫识别、炎症反应、环境压力应答等过程。TNF与其受体TNF-R1所介导的信号转导途径的一个共同特征是，TNF能在细膜上诱导形成多蛋白信号转导复合物。 2FTNF信号转导途径bTNF信号转导途径的工作原理TNF信号转导途径的第一步是TNF三聚体与TNF-R1的胞外功能域特异性结合，并从TNF-R1的胞内功能域上释放出致死功能域（SODD）的抑制蛋白因子；由此集聚起来的TNF-R1胞内功能域又为TNF受体结合型致死功能域（TRADD）所识别；TRADD再吸引另外三种脚手架因子：受体相互作用型蛋白RIP、TNF-R结合因子2（TRAF2）、Fas结合型致死功能域FADD；然后，上述三种脚手架蛋白再将一些关键的酶分子分别召集起来，进而启动三条分支途径的信号转导。 由FADD介导的分支途径Fas结合型致死功能域FADD将caspase-8蛋白酶召集到TNF-R1复合物上，同时激活caspase-8（通过该蛋白酶的自降解效应），并由此引发一系列蛋白降解反（Fas途径）应，最终导致细胞凋亡。 由TRAF2介导的分支途径TRAF2召集细胞凋亡蛋白-1的两个抑制剂cIAP-1和cIAP-2，对细胞实施抗凋亡作用；此外，TRAF2还能激活有丝分裂原激活的蛋白激酶的激酶的激酶（MAPKKK），如胞外信号调节型的激酶的激酶的激酶1（MEKK1）或凋亡刺激型激酶1（ASK1），它们通常以复合物的形式存在于受体的周围，进而激活一个激酶级联反应，最终导致c-JunN端激酶（JNK）的激活，后者再使c-Jun磷酸化，并增强其转录刺激功能 由RIP介导的分支途径RIP是一种蛋白激酶，起着最终激活转录因子NF-kB的功能，但RIP不是TNF诱导的NF-kB激活所必需的。NF-kB的激活过程依赖于磷酸化控制的泛激素化反应以及kB抑制剂（IkB）的降解作用，后者在未受刺激的细胞胞质中与NF-kB结合在一起。IkB激酶（IKK）是一种多蛋白复合物，以TNF诱导的方式使IkB磷酸化。IKK复合物的核心由两个催化亚基IKKa、IKKb和一个调节亚基NEMO（NF-kB必需的调节因子，又称IKKg）构成。此外，IKK复合物中还含有一个激酶特异性的分子伴侣，由Cdc37和Hsp90两种蛋白组成，其功能是帮助IKK复合物在胞质与质膜之间穿梭移动。RIP将上述IKK复合物吸引到的自己身边，并激活之，该过程通常在TNF配信号处理受体后数分钟内便可完成。 2FTNF信号转导途径cTNF介导的Fas信号转导分支途径细胞程序性死亡（细胞凋亡）以及细胞死亡的其它相关形式在机体发育、稳态维持、肿瘤监视、免疫识别等过程中具有重要作用。细胞凋亡由两条主要途径启动：内源性途径从线粒体开始；外源性途径通过致死受体与相应配体的结合而被激活。作为TNF信号转导网络中的一条分支途径，Fas在细胞凋亡过程中起着重要的作用。Fas分支途径的生理功效Fas又称为Apo-1或CD95，是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族中的一个含有致死功能域的成员。Fas不仅在细胞凋亡的生理调节中起着重要作用，而且还与各种恶性肿瘤和免疫疾病密切相关。 Fas分支途径的工作原理在配体不存在时，Fas依靠其分子上的配体前体装配功能域形成无活的复合物。这种复合物与配体（FasL或对抗性抗体）相互作用后便重新组装，进而形成致死诱导型转导复合物DISC。这种Fas-DISC复合物中含有脚手架蛋白因子-Fas接合型的致死功能域蛋白（FADD）、蛋白酶caspase-8或caspase-10，能启动细胞的程序性死亡过程。在DISC内，由FasL诱导的Fas、FADD、caspase-8或caspases-10级联作用，导致这些caspase发生自发性蛋白水解加工反应，进而释放出有活性的蛋白酶。 Fas分支途径的工作原理在I-型细胞中，加工好的caspase-8足以直接激活caspase家族的其它成员，它们分别作用于特定的底物，进而进入细胞程序性死亡的各个阶段。在II-型细胞中，caspase的激活还依赖于一轮信号扩增，即caspase-8介导裂解凋亡因子原Bcl-2的家族成员Bid继而释放线粒体型的凋亡因子原；后者激活caspase-9；活化的caspase-9激活刽子手caspase-3，caspase-3再依次激活Fas-DISC复合物外围的caspase-8，从而形成一个正反馈循环 Fas分支途径的调控位点上述由Fas介导的细胞程序性死亡过程中的每一步都是调控的靶位点，这使得细胞对Fas配体的刺激具有较大的弹性效应。Fas配体FasL的编码基因在大多数细胞中是不转录的，在少数细胞中由转录调控因子NF-kB、AP1、或T细胞激活的核内因子（NF-AT）控制其表达，进而调控FasL/Fas介导的生物学效应（如激活诱导型CD4+T细胞死亡）。在某些情况下，细胞也可通过对Fas编码基因表达的调控来左右Fas途径的响应程度，例如由p53诱导的细胞程序性死亡就是采用这种机制。 2FTNF信号转导途径dTNF信号转导途径的生理意义TNF信号转导网络一个有趣的特征是它同时连接了细胞凋亡（Fas分支途径）、NF-kB（RIP分支途径）、JNK（TRAF2分支途径）三条通路，使得三者共同起源于TNF-R1。当NF-kB通路不运行时，细胞对TNF诱导的细胞凋亡易感性增加，而NF-kB的强化激活则能防止细胞凋亡的发生。类似地，当细胞内缺少NF-kB时，TNF诱导的JNK通路激活强度增大，作用时间延长，而几个由NF-kB激活的基因表达产物又通过TNF抑制JNK的激活。另一方面，NF-kB的激活能促进IkB和其它一些抑制因子（如cIAP）的重新合成，从而使得TNF信号转导的持续时间和作用强度维持在一个稳定的水平上。 2GTGF信号转导途径转化型生长因子-b（TGF-b）超家族的成员控制着多种发育和稳态维持过程，其活性受损会导致各种人类疾病，包括癌症、软骨发育障碍、肺源性高血压等。TGF-b家族成员这些重要生物功能的实现，依赖于TGF信号转导途径，也称SMAD信号转导途径。 2GTGF信号转导途径转化型生长因子-b（TGF-b）超家族的第一个成员，分泌型多肽因子TGF-b1，是在二十多年前发现的。迄今为止，在脊椎动物体内已经鉴定了三十多个新成员，并在无脊椎动物线虫和果蝇中也发现了十几个结构和功能相似的蛋白质。TGF-b1信号转导途径中的很多组分是肿瘤抑制剂，在癌细胞中，它们的功能往往发生障碍。aTGF信号转导途径的配体与受体 TGF的信号转导过程脊椎动物、线虫、果蝇的TGF信号转导途径相当保守简单。与TGF-b家族信号相互作用的细胞表面受体是一种单跨膜的蛋白复合物，含有一个胞内激酶功能域，能使Thr/Ser残基磷酸化。该受体复合物包括两个不同的转膜蛋白，即I-型受体和II-型受体。配体结合后两者相互结合，并发生单一方向的磷酸化反应，即II-型受体使I-型受体磷酸化，激活I-型受体上的激酶功能域，接着I-型受体再将信号传递给胞内脚手架因子SMAD家族成员。 2GTGF信号转导途径SMAD脚手架蛋白家族是TGF途径中胞内信号转导复合物的核心组成部分，它从细胞表面受体处接受信号，并直接传递至核内。SMAD可分为三个不同的类别。bTGF信号转导途径的脚手架复合物 受体调控型SMAD受体调控型SMAD（R-Smad）包括Smad1、Smad2、Smad3、Smad5和Smad8。I-型受体直接在它们C端两个保守的Ser残基上磷酸化。磷酸化了的R-Smad在信号转导途径中拥有多种功能，它们诱导自身从受体复合物以及受体激活型SMAD锚定因子SARA（其功能就是将SMAD吸引至近膜处）上释放出来，然后进入核内并得以积累。 辅助型SMAD辅助型SMAD（Co-Smad）只有Smad4一个成员。游离型的R-Smad进入核内之后，与Smad4构成异源复合物，这种复合物再与各种DNA结合蛋白、转录共激活因子、或转录共阻遏因子结合，进而正负调控相关靶基因的表达。 抑制型SMAD抑制型SMAD包括Smad6和Smad7，其功能是抑制R-Smad的功能，从而阻断TGF信号转导途径。泛素依赖性的蛋白降解途径控制着SMAD蛋白的丰度，进而使TGF信号转导途径处于一个稳定的状态。 2GTGF信号转导途径脊椎动物拥有七种不同的I-型受体和五种不同的II-型受体，各型中的任何一种受体都能与另一型中的受体混合配对，并响应TGF-b配体家族的信号。尽管受体与配体复合物的形式并不完全一致，但其生物信号输出的性质仅仅取决于I-型受体。七种I-型受体中的三种受体使R-Smad中的Smad2、Smad3磷酸化，进而转导TGF-b类的信号；另外四种I-型受体则激活R-Smad中的Smad1、Smad5、Smad8，进而转导由成骨蛋白（BMP）信号分子介导的途径。cTGF信号转导途径的复合形式 2GTGF信号转导途径由于细胞总是暴露在多重信号分子的作用之下，因此TGF信号转导途径也能与其它途径交叉工作。例如，由受体酪氨酸激酶激活的MAPK能直接磷酸化SMAD，从而修饰TGF信号转导途径。此外SMAD也能与其它信号转导途径中的转录调控因子协同工作。ERK、p38、JNK）、蛋白激酶B（PKB/Akt）。cTGF信号转导途径的复合形式虽然大量的证据表明，SMAD在TGF信号转导途径中起着极为重要的作用，但由TGF-b介导的不依赖SMAD的信号转导途径同样存在。例如。TGF-b能迅速激活Rho家族成员GTP酶、MAPK（如 2HPI3K信号转导途径磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）催化合成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯（PIP3），后者在细胞生存、基因表达调控、细胞代谢、细胞构架重组过程中起着重要作用。由PI3K介导的信号转导途径则与糖尿病和癌症密切相关 2HPI3K信号转导途径磷酸肌醇-3-激酶有多种分子形式，其中Ia型的PI3K负责响应生长因子的刺激，产生D-3磷酸肌醇。各种信号转导蛋白，包括蛋白质Ser/Thr激酶、蛋白质Tyr激酶、G蛋白交换因子，均拥有与D-3磷酸肌醇特异性结合的功能域。在细胞没有受到信号分子刺激时，这些蛋白质定位在胞质内；但当响应脂磷酸化作用时，它们便与新形成的磷酸肌醇结合，并在近质膜内侧积累。在膜上，它们被激活，并启动各种应答反应，包括肌动蛋白的多聚化、信号转导复合物的装配、蛋白激酶级联反应的引发等。aPI3K的结构与功能 PI3K信号转导途径的引发PI3K呈异源二聚体结构，由一个调节亚基（p85）和一个催化亚基（p110）组成。在未被配体刺激的细胞中，调节亚基将催化亚基维持在一个低活性状态；当生长因子受体或其它脚手架蛋白被激活，调节亚基便与它们磷酸化的Tyr残基直接作用，进而介导催化Pp85PPPp110RasGTP信号分子PIP2PIP3亚基的激活。p110直接与被激活了的Ras蛋白（也能被信号分子的直接刺激所诱导）作用，更进一步地刺激PI3K的活性，从而实现信号的放大。活化了的PI3K将质膜脂双层上的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯PIP2转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯PIP3。受体 2HPI3K信号转导途径含有血小板/白细胞C激酶底物同源（PH）功能域的信号转导蛋白，可通过与PIP3的直接结合而在PI3K处积累。例如，蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶Akt（蛋白激酶B，PKB）和磷酸肌醇依赖型的激酶1（PDK1），与膜上的PIP3结合后，两者相互靠近，便于Akt被PDK1磷酸化。这一磷酸化作用刺激了Akt的催化活性，导致其下游其它蛋白质的级联磷酸化反应，进而影响细胞生长、循环、生存。bPIP3广泛的生理功能 由Akt介导的生理效应磷酸化抑制叉头样转录因子FKHR-L1大多数已知的Akt的靶蛋白都能在磷酸化后被抑制：叉头样的转录因子1（FKHR-L1）被Akt磷酸化之后，便形成了一个与14-3-3蛋白家族结合的位点，两者的复合物留在细胞质中，阻断在正常情况下由FKHR-L1激活的基因转录。 由Akt介导的生理效应磷酸化抑制凋亡诱导蛋白Bad凋亡诱导蛋白Bad被Akt磷酸化后，同样形成一个与14-3-3蛋白家族结合的位点，从而阻止Bad与Bcl-2家族的成员Bcl-2和Bcl-XL结合，这就将两者释放进入细胞生存的响应过程中。 由Akt介导的生理效应磷酸化抑制糖原合成酶GSK3GSK3在非转导性细胞中具有组成型活性，能磷酸化很多蛋白质（包括糖原合成酶、c-Myc、周期素D），以保持它们的无活状态或者促进它们的降解。GSK3被Akt磷酸化后，酶活性受到抑制，导致那些在正常情况下被GSK3阻遏的途径重新打开。 由PDK1介导的生理效应PDK1除了能激活Akt外，还能平行磷酸化和激活其它的蛋白激酶，包括p70S6K激酶、细胞因子非依赖型生存激酶（CISK）、蛋白激酶PKCx等。p70S6K通过激活多种特殊蛋白质的翻译而对细胞生长起作用；CISK与其同类伙伴Akt相似介导细胞的生存途径；PKCx则参与许多细胞应答反应。 被PIP3激活的其它蛋白其它含有PH功能域且能被PIP3激活的蛋白质还包括：Rac和ADP-核苷化因子（ARF6）中的GDP/GTP交换因子、布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）、Tec家族中的蛋白酪氨酸激酶。其中，Rac和ARF6均与肌动蛋白的多聚化的关系密切。 2HPI3K信号转导途径降解PIP3可以终止PI3K介导的信号转导途径，这一过程至少由两种不同类型的磷酸酶负责：cPI3K信号转导途径的负控制含有SH2功能域的磷酸酶SHIP1和SHIP2能脱去肌醇环5位上的磷酸基团，形成磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸酯PIP2。虽然这一脱磷酸化反应削弱了一些PI3K下游的信号转导途径，但PIP2也能介导PI3K依赖型的应答反应。SHIP2缺失会导致细胞对胰岛素敏感性的大幅度上升，说明该酶对调控胰岛素的下游PI3K信号转导途径非常重要。磷酸酶PTEN能脱去肌醇环3位上的磷酸基团，形成磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯PIP2。PTEN功能的缺失会使PI3K信号转导途径脱离控制地持续进行，因而能促进癌细胞的转移。 2I细胞分裂素信号转导途径细胞分裂素是一种必需的植物激素，控制着细胞分裂、发芽启动、根叶分化、压力耐受、组织衰老、叶绿体生物合成等众多生理过程。细胞分裂素又是植物发育的主要调控因子，具有显著的可塑性和灵活性，因此使得植物对其周围环境的响应更加敏感和迅速。近年来，植物中细胞分裂素介导的信号转导途径的研究引起了人们的重视。 2I细胞分裂素信号转导途径在拟南芥菜（Arabidopsis）的细胞分裂素信号转导途径中，杂合型的组氨酸蛋白激酶AHK作为细胞分裂素的受体，组氨酸磷酸转移蛋白APH则负责将信号从AHK传递到核内应答调控因子ARR上，进而激活或者阻遏相关基因的转录。玉米中也发现了相似的组份，因此细胞分裂素介导的信号转导途径在植物中具有相当的保守性。a细胞分裂素信号转导途径的工作原理细胞分裂素信号转导途径有四个主要的步骤：（1）AHK感应信号分子；（2）APH转位核内；（3）ARR激活转录；（4）细胞分裂素诱导ARR基因表达产物的反馈抑制。 细胞分裂素信号的转导过程细胞膜上多重组氨酸蛋白激酶AHK型受体感应细胞分裂素信号。与信号分子结合后，AHK便使APH磷酸化；激活了的APH从胞质转位到核内，与隐藏在核内的ARR或其复合物相互作用，并将磷酸基团移交给B型ARR的接受功能域，使得B型ARR从阻遏物中释放出来，进而作用于相关基因的转录调控元件上；APH重返细胞质，并在那里脱掉磷酸基团。在细胞分裂素诱导下新表达出来的A型ARR（ARR4-ARR7）则形成反馈抑制回路。RD：响应功能域；BD：DNA结合功能域；AD：转录激活功能域；R：阻遏物。 2I细胞分裂素信号转导途径拟南芥菜中至少有三个基因编码细胞分裂素受体：AHK4（又称细胞分裂素响应子1，CER1，WOL）、AHK2、AHK3。其它的组氨酸蛋白激酶，如细胞分裂素非依赖型激酶1（CKI1）和激酶2（CKI2，又称AHK5），在不加外来细胞分裂素的情况下，也能激活细胞分裂素的应答反应。CKI1的活性是组成性的，但AHK2、AHK3、AHK4需要胞外b细胞分裂素受体的结构与功能细胞分裂素的激活。AHK4的功能是直接与细胞分裂素结合。相对AHK和ARR来说，APH在拟南芥菜中的种类较少，这说明多种类似的信号转导途径可能共享APH。 2I细胞分裂素信号转导途径核内因子ARR根据其功能的不同分为c核内转录激活因子的结构与功能B型ARR转录激活因子（ARR1、ARR2、ARR10）携带Myb样的DNA结合功能域和谷酰胺丰富的转录激活功能域，它们激活ARR6基因的转录。ARR1和ARR2的磷酸化可能并不是直接激活作用而只是消除负调控影响而已。A型ARR因子（ARR4、ARR5、ARR6、ARR7）的功能是抑制转录，它们介导一个能控制细胞分裂素初始应答基因A型和B型两类：短暂诱导的负反馈系统，致使细胞重新设置和或精细调整其生理状态。 2J信使系统的偶联与启动细胞外信号分子，包括各种生长因子和细胞因子，它们与相应的受体结合，将信号转入胞内，这类信号分子称为第一信使。然而在神经介质及某些激素的信号转导过程中，还会出现小分子环化核苷酸，如cGMP、cAMP等，它们或通过与MAPK作用，或与其它蛋白因子作用，调控靶基因的转录启动。由于这些小分子化合物在细胞质及细胞核中的可移动性，被称为第二信使。 2J信使系统的偶联与启动由cAMP介导的控制基因转录的过程如下：a第二信使分子cAMP介导的基因表达调控cAMP激活位于核外侧的cAMP依赖型蛋白激酶PKA；活化了的PKA进入核内，在CRE结合蛋白（CREB）的丝氨酸残基上磷酸化，并激活之；激活了的CRE结合蛋白与靶基因调控区的cAMP应答元件（CRE）结合，进而促进这些基因的转录。 2J信使系统的偶联与启动对基因转录启动至关重要的一大批蛋白质被装配成RNA聚合酶、一般转录因子、共激活因子、共阻遏因子、染色质重整因子、组蛋白乙酰化酶、脱乙酰化酶、磷酸激酶、甲基化酶，这些蛋白质存在于所有的真核生物细胞中，并帮助每个RNA聚合酶II分子启动基因转录。构成上述因子和转录机器的重要蛋白质大约有200-300种，它们的缺失虽然对细胞和生物个体是致死性的，但它们本身并不负责特定转录位b控制基因表达的第三信使点的选择和调控。 2J信使系统的偶联与启动转录过程的调控依赖于另一类数量更多的蛋白质，在哺乳动物中大约有2000-3000种。这类蛋白质均拥有两个特征的功能域：一个是DNA结合域，另一个是转录激活域。它们协同共激活因子和转录机器启动基因特异性的转录，因此称为转录调控因子，从某种意义上来说它们是基因表达调控过程中的第三信使。这2000-3000种蛋白质的结合使用使得每个基因都至少对应一套特殊的调控因子，从而保证在合适的时间、合适的地点，以合适的蛋白质和合适的量对特定基因的转录b控制基因表达的第三信使过程进行调控。 第三信使分子的分类I组成型活化的核内因子II条件性调控型转录因子IIA细胞特异型发育因子IIB信号特异型转录因子IIA的因子在其表达时受到调控，但在合成后便不受控制IIB1甾体激素受体超家族IIB2被细胞内源性信号分子激活的转录因子IIB3由细胞表面受体与配体相互作用激活的转录因子IIB3a存在于核内的转录因子IIB3b潜伏于胞质的转录因子 2J信使系统的偶联与启动细胞内和细胞外的第一信使分子以下列四种基本形式激活c第一信使与第三信使之间的偶联第三信使分子（转录调控因子）：细胞内第一信使激活内源型因子细胞外第一信使转导激活胞质潜伏型因子细胞外第一信使转导激活质膜结合型因子细胞外第一信使转导激活胞质效应型因子 第一信使激活第三信使的方式 所有的细胞生命都能正确识别和响应环境中的信号分子，事实上，细胞外信号分子种类的增加正好与细胞内应答反应的增加相匹配，这是多细胞生物进化的中心环节。信号转导途径和基因表达调控这两个极为重要和广泛的研究领域目前已合并在一起，并成为发育生物学、细胞生物学、分子生物学的关键命题。