2015年第03讲+蛋白质错误折叠与疾病.ppt

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1、蛋白质折叠为正确的三维空间结构S1DNARNAProein翻译过后的质量控制S2质量控制是王道！S3质量控制(QualityControl)通过分子伴侣与错误折叠的蛋白质上暴露的疏水面结合，防止聚合、促进蛋白质的折叠和组装；通过蛋白酶来清除不可逆损伤的蛋白质，来保持细胞的正常功能。S4分子伴侣(chaperone)S5High-resolutionimagingofchaperoneS6FromStanfordUniversity,SchoolofMedicine2006S7分子伴侣(分子保姆)分子伴侣广泛存在于原核生物和真核

2、生物中:其中最大一类分子伴侣是热休克蛋白(HeatShockProtein,HSP)主要功能:1.促进大分子折叠和组装;S8分子伴侣(热休克蛋白)S8HSP40，HSP70蛋白ScientificAmerican,June2008分子伴侣(热休克蛋白)S8HSP90蛋白ScientificAmerican,June2008主要功能:2.参与机体的应激反应,使生物逆境耐受能力大大增强;HSP在高温、重金属、炎症等条件下均可保护蛋白质折叠;S8ScientificAmerican,June2008分子伴侣(热休克蛋白)注射HSP7

3、0基因转化的细胞,小鼠耐热力明显增强S8ScientificAmerican,June2008分子伴侣(热休克蛋白)主要功能:3.参与机体免疫反应;主要功能:4.参与细胞周期与凋亡的调控;如HSP70、HSP90为抗凋亡蛋白,重要的肿瘤药物靶点;果蝇、老鼠中HSP70过度表达引起寿命延长;S8ScientificAmerican,June2008分子伴侣(热休克蛋白)增强机体免疫反应;增强机体应激反应;辅助蛋白复性;肿瘤药物靶点；长生不老药?S8ScientificAmerican,June2008分子伴侣的应用前景分子伴侣的

4、特点分子伴侣对靶蛋白没有高度专一性，同一分子伴侣可以促进多种氨基酸序列完全不同的多肽链折叠成为空间结构、性质和功能都不相关的蛋白质。它的催化效率不高，行使功能需要水解ATP，以改变其构象，释放底物，进行再循环。具有进化保守性。S8为什么进化过程中会产生分子伴侣？S9地球很拥挤，细胞内也很拥挤！(proteincrowding)S10Hydrophobicinteractions(疏水作用)S11由于细胞内的拥挤环境，新生肽链在未完成合成之前容易发生错误折叠，例如相邻肽链上的疏水氨基酸间相互作用而发生的聚集。还有一些蛋白质的结构

5、域折叠比较缓慢，时有大量的疏水表面暴露，有聚集及错误折叠的风险。S12分子伴侣-蛋白折叠的避风港湾S13S14什么是朊病毒？朊病毒的发现历史库鲁病与“食人族”S15TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1976fortheirdiscoveriesconcerningnewmechanismsfortheoriginanddisseminationofinfectiousdiseasesBaruchS.BlumbergD.CarletonGajdusek(加德赛克)S16StanleyB.P

6、rusiner(普鲁西纳)TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1997forhisdiscoveryofPrions-anewbiologicalprincipleofinfectionS17朊病毒(prion)–蛋白病毒正常的朊蛋白(prionprotein)存在于人与动物的脑组织细胞中，主要呈α螺旋结构，是水溶性蛋白，可以被蛋白酶水解；但当朊蛋白中氨基酸发生突变(mutation),哪怕仅是一个位点的突变，朊蛋白会变异成具有β片状结构，不溶于水，不能被蛋白酶水解，具有传染性的蛋白病毒结构

7、。传统病毒的定义？S18传统病毒vs.朊病毒S19乙肝病毒(HBV)结构变性的朊蛋白病毒S20朊病毒蛋白有什么特性？朊病毒蛋白(prion)的特性与正常朊蛋白相比，朊病毒蛋白有43%左右的β折叠结构S21朊病毒蛋白的传染性极强，食用患病组织蛋白粉末，或脑外科手术器械均可传染；朊病毒蛋白对多种因素的灭活作用有极强的抗性，如紫外线，超声波，高温，化学试剂等；朊病毒蛋白由于多含β折叠结构，溶解度低，且抗蛋白酶的分解。朊病毒蛋白(prion)的特性S22朊病毒的可能致病机制第一种学说:朊病毒蛋白可以自我编码遗传信息,从而复制繁殖；(与

8、传统的中心法则相违背)S23自我复制无核酸参与第二种学说:蛋白质构象相互胁迫假说，即正常朊蛋白在朊病毒蛋白的胁迫下，构象发生变化；朊病毒的可能致病机制S24相互作用朊病毒蛋白正常朊蛋白胁迫蛋白构象发生变化“胁迫”构象假说S25“胁迫”构象假说的新证据美国俄亥俄州立大学Scie