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1、常染色体隐性遗传多囊肾多囊肾是是指双侧肾脏发生多个囊肿且进行性长大而导致肾脏结构和功能损害的一种单基因遗传性疾病按遗传方式分为两型：常染色体显性遗传型（成人型）常染色体隐性遗传型（婴儿型）常染色体显性遗传多囊肾常染色体显性遗传多囊肾（autosomaldominantpolycystickidneydisease,ADPKD)该病发病率为1/500—1/1000,是人类最常见的遗传性肾病,也是人类最常见的威胁生命的单基因疾病；我国目前约有150—300万患者。平均发病年龄为40岁，到60岁时,50%患者进入终末期肾衰。该病已成为仅次于高血压、糖尿病、肾小球肾炎引起
2、人类终末期肾病的第四大疾病。遗传学背景ADPKD遵循常染色体显性遗传规律：1.男女发病机率相等；2.父、母有一方患病，子女50%获得囊肿基因而发病，如父母均患病，子女发病率增加到75%；遗传学背景3.不患病的子女不携带囊肿基因，如与无ADPKD的异性婚配，其子女（孙代）不会发病，亦即不会隔代遗传。遗传学背景目前已知引起多囊肾病的突变基因可能有三个。按发现的先后分别命名为:PKD1PKD2PKD3多囊肾突变基因PKD1定位于第16号染色体短臂1区3带3亚带。PKD1基因长度约52kb,含46个外显子,目前为止报道的PKD1基因突变共有81种,包括错义、无义突变39种
3、,剪切错误7种,缺失24种,插入、重复11种。PKD1PKD1转录的mRNA约14kb,编码的蛋白质产物称为多囊蛋白1(polycystin1,PC1)。PC1是一种分布于细胞膜上的糖蛋白,由4302个氨基酸组成,相对分子质量约46万。PC1分为N端细胞外区、跨膜区和C端的细胞内区三部分。PC1在早期后肾发育的输尿管芽上皮的基膜上高度表达。它的主要功能是介导细胞与细胞、细胞与基质的相互作用;促进上皮细胞分化、细胞极性维持;可能有离子钙或钠通道的作用。当配体与PC1结合后,产生的细胞内信号传至细胞核,抑制胚胎基因转录。当PC1发生异常,信号不能传至细胞核,胚胎基因转
4、录增强,引起一系列细胞生物学行为改变。将PKD2定位于第4号染色体长臂2区2带到2区3带(4q22-23)。PKD2基因长度68kb,由15个外显子组成,转录的mRNA约219kb。目前已报道的PKD2基因突变共有41种,包括错义、无义突变11种,剪切错误4种,缺失15种,插入5种,其他突变6种。PKD2PKD2表达产物为多囊蛋白2(polycystin2,PC2),由968个氨基酸组成,相对分子质量11万。PC2也是一种膜蛋白,与PC1的不同之外是N端及C端均位于细胞质内。PC2功能是一种Ca2+通道。当PC2功能受损,造成细胞内钙离子动态平衡的紊乱,促进了多囊
5、肾病的发生和发展。Daoust等1993年报道一个法国人与一个加拿大人联姻的ADPKD家系,这个家系的多囊肾病基因既不与PKD1也不与PKD2基因相关,因而称为PKD3。此型ADPKD患者临床表现较其余两型均要轻微,该类病人发病率相对较低,所获家系有限,目前尚未定位。近来有研究者对是否存在第三个位点提出了质疑。PKD3PC1、PC2在肾小管上皮细胞上的位置。分子发病机制螺旋区与螺旋区相互作用假说二次打击学说终止信号假说PC1分布于细胞膜表面,与其他相关蛋白(PKDREJ、suREJ)共同构成受体,PC2分布于内质网,它们通过C端的螺旋区,发生螺旋区与螺旋区相互作用
6、,共同感知胞外配体,并以阳离子作为第二信使将信号通过共同途径传至细胞核。因此,两种PC中的任何一种发生突变,都会导致信号产生及转导通路的异常,从而引起病理改变相同的多囊肾病。螺旋区2螺旋区相互作用假说二次打击学说虽然多囊肾上有许多个囊肿形成,但病理解剖研究发现,肾囊肿仅来源于1%～5%的肾单位。该学说认为,遗传的PKD1杂合子基因不引起多囊肾病,只有在后天局部因素作用下,丢失了正常单倍体,个体才发生多囊肾病。该学说的提出,基于以下三个实验依据:①ADPKD单个囊肿是由单克隆细胞增生形成的;②囊肿细胞的杂合子基因发生丢失(lossofheterozygosity,L
7、OH);③囊肿的单倍体发生丢失。ADPKD的囊肿形成需要两步:一是遗传突变,二是随后的体细胞突变。在感染、中毒等环境因素影响下,体细胞发生突变。这种突变发生的时间和部位决定了肾囊肿发生的时间和部位。因此在细胞水平上ADPKD是常染色体隐性方式遗传的。终止信号假说肾单位的上皮结构起源于间质前体细胞。间质细胞积聚并逐渐形成小管腔,当管腔达到一定直径后,传感器发出终止信号,管腔就停止扩张。这种传感器主要是细胞与细胞和细胞与基质的接触抑制。有学者报道,PC1参与细胞与细胞接触和细胞与基质接触,而PC2在其中的作用目前尚未明确。多囊肾病患者肾脏细胞的一个等位基因已经存在PK
8、D1或PK
