最新[生物学]TGF-beta smad信号通路的传导-药学医学精品资料.ppt

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1、最新[生物学]TGF-betasmad信号通路的传导-药学医学精品资料TGF-β的分子结构和生物特性TGF-β-------(transforminggrowthfactorbeta,转化生长因子-beta)是一种多向性、多效性的细胞因子，以自分泌或旁分泌的方式通过细胞表面的受体信号转导途径调节细胞的增殖、分化、凋亡，对细胞外基质的合成、创伤的修复、免疫功能等有重要的调节作用。成熟的TGF-β是通过二硫键连接而成的分子量为25×10³的同质二聚体。转化生长因子超家族TGF-β活化素骨形成蛋白TGF-β有三种同分异构体TGF-β1-----在肾脏的表达

2、最多，分布于肾小球、肾小管，活性最强。TGF-β2-----只表达与肾小球旁器。TGF-β3-----分布于TGF-β1相似，但数量较少。Ⅰ型受体结构示意图胞浆外区跨膜区胞浆内区GS区：高度保守，其丝氨酸基续可被II型受体磷酸化，再作用于I型受体。N端Ⅱ型受体Ⅱ型受体与Ⅰ型受体结构相似，但没有GS区。可与TGF-β直接结合，在胞内羟基端有一个富含丝苏氨酸残基短尾。II型受体结构示意图胞浆外区跨膜区胞浆内区胞内羟基端有一个富含丝苏氨酸残基短尾。N端只有在I型和II型受体在细胞膜共同表达的情况下，才能使细胞外信号转导至细胞内。原因：1、I型受体可以激活s

3、mads，但不能与TGF-β直接结合。2、II型受体可以与TGF-β结合，但不能激活smads。I型受体和II型受体共同将胞外信号转导至细胞内TGF-β与II型受体结合II型受体被活化活化的II型受体募集并结合I型受体，形成II型受体-配体-I型受体的异源三聚体，使其GS区被磷酸化活化的II型受体使smad蛋白磷酸化，从而将信号转导至细胞内。示意图休眠复合体被激活的TGF-βII型受体-配体-I型受体异源三聚体Smads蛋白定义：是指参与TGF-β细胞内信号传导的，不同动物和人的相关蛋白统一命为SMAD信号蛋白。作用：它是TGF-β受体作用的直接底物

4、，是将配体与受体作用的信号由胞浆传导至细胞核的中介分子。分类：目前有9种smads，可分为3类。SMAD蛋白家族SMAD蛋白家族受体调节型SMAD蛋白Receptorregulatesmad共同调节型smad蛋白Commonmediatorsmad抑制型smad蛋白InhabitorysmadSmad2、smad3Smad1、smad5smad8、smad9smad4Smad6、smad7红色标记者为参与TGF-β信号传导的smad蛋白。受体调节型Smad蛋白（R-smad）包括Smad2、Smad3.R-smad结构：包括N端的MH1区、C端的MH

5、2区及两者之间的连接区（linker）。其中N端还有核酸定位样序列（NLS）基序；C端具有丝氨酸基序（SSXS）。NLS：是smad向细胞核转移，与相应靶基因结合。N端C端SSXS：可以被受体磷酸化而被活化。未活化的R-SMAD：MH1区及MH2区相互抑制，不能发挥生物学效应。活化后的R-SMAD：MH1区：核酸定位样序列使smad蛋白向细胞核转移，并与相应的靶基因结合；MH2区：SSXS被磷酸化后，可解除MH1区和MH2区的相互抑制；可以与其他的smad蛋白、DNA结合蛋白、协同转录活化因子结合，具有转录活化作用。共同调节型SMAD蛋白（Co-sm

6、ad）目前在脊髓动物中只有smad4属于Co-smad。结构：与R-smad基本相似，但缺乏丝氨酸基序。功能：不能与受体结合，也不能被磷酸化，但是能稳定smad低聚体的结构，使smad复合物保持有效的转录活性。Smad4的作用：协助活化的R-smad向核转移，保持其转录活性。抑制型SMAD蛋白（I-smad）包括smad6、smad7；功能：阻止受体对R-smad的磷酸化，从而阻断信号传导；原因：I-smad与R-smad结构相似，更有效的结合Ⅰ型受体，从而阻止R-smad与Ⅰ型受体结合。在TGF-β信号通路中，主要是smad7起作用。TGF-β/s

7、mad信号通路在糖尿病肾病中的作用1、TGF-β/smad可促使肾小球系膜细胞基质的合成和沉积，进而加速肾小球硬化。①smad2、smad3可使Ⅰ型胶原、Ⅱ型胶原及合成增加；②TGF-β1过度表达可导致肾小球系膜增生、基底膜增厚，出现肾小球硬化。2、TGF-β/smad信号通路与肾小球纤维化①高糖、晚期糖基化终产物（ACEs）通过使该通路异常活化，促进肾小管上皮细胞间充质转化（EMT），使其转变为肌成纤维细胞，后者产生过多的细胞外基质，导致肾间质纤维化。②增加基质金属蛋白酶的表达，后者分解Ⅳ型胶原蛋白，破坏肾小管基底膜。TGF-β/smad信号通路与

8、肾细胞凋亡TGF-β通过上调smad7介导足细胞凋亡，促进糖尿病肾病进展。TGF-β/smad信号通路与风湿