最新X射线衍射技术在药物分析中的应用教学讲义PPT课件.ppt

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1、X射线衍射技术在药物分析中的应用X射线有两方面的应用，即X射线荧光光谱和X射线衍射。X射线荧光光谱用于检测元素分析和元素定量，但其无法识别元素价态。X射线衍射主要应用于两方面，一方面是单晶衍射，用于确定结晶构型和分子排列。另一方面是粉末衍射，即根据对粉末供试品作研究得出的一系列晶面间距及相对衍射强度与标准数据或由标准数据得到的相应数据，比较进行物相鉴别的方法。一、X射线技术简介1.单晶X射线分析（SXRD）：主要用于多晶型的结构确认，是国际上确证多晶型结构的最可靠的方法。只要获得适合X射线衍射实验使用

2、的最小尺度在0.01—0.1mm的单晶体，就可以进行单晶测试，独立完成所需化合物的全部结构测定工作而不需要借助其他谱学信息。单晶X射线衍射结构分析是一种定量的分析技术，可以提供分子的三维立体结构信息，包括原子坐标、原子间键长与键角值、扭角(二面角)值、成环原子的平面性质、氢键(分子内、分子间)、盐键、配位键等相关晶体学参数，同时也是确定手性药物分子绝对构型、分子立体结构中差象异构体的权威分析技术。此外，在晶型固体化学药物研究中，单晶X射线衍射分析技术不仅能够提供同质异晶(相同物质不同晶型)样品的分子排

3、列规律，同时可以给出样品中结晶水与各种溶剂的定量数值，并能阐明造成固体化学药物形成多晶型的原因，为寻找高效低毒的晶型固体化学药物，为人们安全用药提供可靠的技术保障从天然产物中寻找药物先导化合物是我国药物研究中的一条重要途径，通常从中草药中提取分离得到微量的有效化学成分，由于单晶X射线衍射结构分析仅需一颗适合衍射实验的单晶体(样品量小于1mg)，即可完成化合物分子立体结构测定，所以衍射分析技术在微量成分的结构研究中具有独特优势。2.1天然产物中微量成分的结构测定吸光率天然紫杉醇二萜类化合物的晶体结构随着

4、提取分离技术的不断提高，在自然界中存在的许多新颖结构骨架化合物被不断发现。这些全新未知化合物的结构测定依赖于单晶X射线衍射分析，以阐明其准确的立体结构特征。目前，国际化学界对发现的具有新颖骨架类型的化合物结构，需要应用以下两种方法之一来证明其结构的存在:2.2天然产物中全未知化合物的结构测定从五味子科植物中提取出的天然产物结构在化学药物研究中，有一类药物为手性药物，确定药物手性基团构型是需要解决的关键问题，手性问题会直接影响药物的疗效与毒副作用。我国今年即将颁布的手性创新药物指导原则中明确规定：“手性

5、药物分子绝对构型测定的直接方法为单晶X射线衍射结构分析”。对于一般非手性创新药物而言，也要求有单晶X射线衍射结构分析结果，这表明单晶X射线衍射技术在我国新药研究中发挥着重要作用。2.3手性药物绝对构型分析同质异晶可造成药物的溶解度、溶出速率、作用部位、稳定性、有害溶剂残留种类与含量不同，从而造成同质异晶药物的药效与毒副作用间存在较大差异。近年来，国内外均已将固体化学药物的晶型研究与晶型药物的质量控制作为新药研究的热点问题之一。2.4固体药物晶型分析吸光率沙利度胺药物结构图蛋白质X射线晶体学是分析蛋白质

6、三维结构最有效的方法，目前已经测定了分子量达到近百万的病毒蛋白质和核糖体结构。由于蛋白质结晶比较脆弱，而且晶胞较大，通常使用同步辐射光源获得高分辨的衍射结构数据。2.5生物大分子结构测定三、X射线粉末衍射技术在药物分析中的应用早在20世纪70年代，美国药典就将粉末X射线衍射技术列为固体药物的检测分析方法。目前我国药典也收载了该分析技术，主要是应用于有机化学药物的检测分析。单一化合物的粉末X射线衍射谱的形成取决于两个因素：组成分子的化学元素与分子在晶胞的排列方式。为标示粉末X射线衍射图谱，通常使用两个主

7、要参数：表示衍射线在空间分布的衍射角或晶面间距与衍射线的强度。对于给定的单一晶型化合物，其粉末X射线图谱具有专属性和指纹性。3.1单一化合物的鉴别阿司匹林的鉴别当化学药物中的原料药是以单一化合物的形式出现，通过粉末X射线衍射物相分析，一般可以识别在1%以上的杂质，这些杂质可以是反应不完全，也可以是异构体，或者是不同晶型物质，或者是晶态与非晶态混合物质等；当原料是以多组分形式存在时，则应进行含量比例测定，并获得相应的粉末X射线衍射图谱。3.2原料药纯度的确定吲哚镁锌纯晶型样品与含有微量杂质成分样品的粉末

8、X射线衍射图谱为确认生产工艺的稳定性，通常采取对三个不同批号的原料药样品进行检测；对存放时间、环境温度、湿度与光照、加速实验等可能改变药物药品性质的影响因素，也需要粉末X射线衍射分析方法进行检测，给出定性定量的分析结果。3.3原料药的稳定性和影响因素测定添加各种辅料制成药物制剂后，仍然需要应用粉末X射线衍射分析技术鉴别药物制剂中原料药的晶型稳定性及含量，建立药物制剂的对照粉末X射线衍射图谱，用来以相同配方、相同工艺生产的不同生产厂家、不同生产批号药品的质