最新EGFR信号通路教学讲义ppt.ppt

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1、EGFR信号通路EGFR主要位于细胞质膜上，属受体酪氨酸激酶家族，受到EGF等配体激活后通过二聚化引发胞内域形成酪氨酸激酶活性，并进一步激活下游的细胞信号转导通路，完成跨膜信号转导过程。EGFREGFR全蛋白分为胞外域、跨膜区、胞内域3部分。胞外域为N端的621个氨基酸残基，包含配体EGF的结合域，并进一步细分为I—IV区或；跨膜区是一段23个氨基酸残基的螺旋结构，通过一个脯氨酸与胞外域相连；胞内域共有542个氨基酸残基，分为近膜区、酪氨酸蛋白激酶区和C末端3部分。ProteinFunctionDockingsitesonEGFRGRB-2AdaptorpY1068,

2、pY1086NckAdaptorNDCrkAdaptorNDShcAdaptorpY1148,pY1173Dok-RAdaptorpY1086,pY1148PLC-γPhospholipasepY1173(N-SH2)pY992(C-SH2)P120RasGAPRasattenuatorNDPTB-1BPhosphatasepY992,pY1148SHP-1PhosphatasepY1173SrcTyrosinekinasepY891,pY920AblTyrosinekinasepY1086EGFR信号通路主要通过3条通路将信号从胞质传导到细胞核1.Ras／Raf／M

3、EK／ERK/MAPK通路2.PI3K／Akt(PKB)通路3.JAK／STAT通路硕士各信号通路之间的交联PI3K通路中的PKB参与到Ras-MAPK通路中，PKB的酶活性受到了Raf的磷酸化程度的抑制；负调控PI3K通路的PTEN又可抑制EGF诱导的MAPK通路。c-Src通路中的c-Src同时参与到MAPK通路和PI3K通路中：c-Src特异性酪氨酸磷酸化后可结合Shc的SH2结构域激活Shc，结合Grb2后活化Erk2，增强了MAPK通路；Src激酶可通过抑制PTEN的作用提高PKB的磷酸化程度增强PI3K通路.硕士信号的衰减受体信号的终止是通过加速的内吞作用

4、及受体-配体复合物的降解来完成的。细胞膜上的EGFR复合物内在化形成早期胞内体后，其命运有两个：被溶酶体降解或返回到膜上。正常情况下Tyr1045磷酸化后结合Cb1，启动受体的泛素化将受体靶向溶酶体，由水解酶降解。异常情况有两种：一是不存在Cb1，而是存在致癌蛋白v-Cbl；二是Tyr1045突变两者都会导致受体不能泛素化，不能被正常的降解而是重新回到膜上，再次接收配体的刺激促使有丝分裂信号增强。EGFR通路与肿瘤EGFR的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环，与肿瘤的形成和恶化息息相关。基于肿瘤细胞中EGFR高水平表达的特点，已经开发出一系列抗肿瘤

5、药物。EGFR靶向药物的作用机制主要分为5类：①针对EGFR胞外域部分的单克隆抗体，如西妥昔(Cetuximab，Erbitux，IMC—C225)、Matuzumab(EMD72000)和ABX—EGF，可封闭配体分子对EGFR的激活；②针对EGFR激酶区的小分子激酶活性抑制剂，如吉菲替尼(Ge—fitinib／Iressa／ZDl839)、Erlotinib／Tarceva／OSI一774，作为ATP的类似物竞争结合予EGFR的TK区，抑制EGFR激酶活性；③利用RNAi作用机理，特异性降解EGFR；③能识别EGFR的细胞毒素、细胞杀伤因子、放射性粒子等，选择性杀

6、死富含EGFR肿瘤细胞；⑤阻碍EGFR的二聚化／寡聚化进而抑制EGFR的激活。实验肿瘤学中EGFR的作用1.促进肿瘤细胞的体内外增殖2.促进肿瘤新生血管的生长3.促进肿瘤的远处转移4.保护肿瘤细胞不进入凋亡Thankyou第七章销售人员的报酬一、销售报酬的理解销售报酬：是指销售人员通过在某组织中从事销售工作而取得的利益回报，包括工资、佣金、津贴、福利及保险和奖金。23销售管理1、狭义的范围（货币报酬）直接支付的报酬：基础工资、津贴、佣金、奖金间接支付的报酬：保险、福利及带薪假期2、广义的范围货币报酬（狭义）非货币报酬：工作中的晋升机会、他人的认同、工作乐趣24销售管理

7、二、薪酬计划的目标25销售管理良好的销售薪酬计划努力+成果=回报激励销售人员兼备经济性和竞争力安全收入和激励收入吸引、留住优秀人员控制销售代表的活动恰当待客灵活性稳定性公平性简单易行（一）薪酬计划的目标26销售管理确定收入水平（二）设计销售薪酬计划回顾工作描述确定计划的目标预先测试实施计划确定间接货币报酬制定报酬方式确定销售人员可控并能衡量的因素27销售管理1、回顾工作描述显示哪些服务和能力会得到报酬及需要什么能力。2、确定计划目标目标的形式：销售量（额）、利润、新市场的开拓、新顾客的开发等。3、确定销售人员可控并能衡量的因素如销售额、销售费用、拜访