双环醇对酒精中毒小鼠肝脏细胞凋亡的保护作用及机制研究.docx

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1、中国药理通讯2009年第二十六卷第二期Effectandmechanismsofglycogensynthasekinase一3(GSK-3p)ondifferentiationofmalignantgliomacells李琰中山大学Malignantgtiomaspersistasamajordiseaseofmorbidityandmortalityinadult．Diferentiationtherapyhasemergedasapromisingcandidatemodality．However,themechanismrelatedisunknown．Here

2、weshowhattglycogensynthasekinase一3p(GSK一3p)ishighlyexpressedandactivatedduringhetcholeratoxin—induceddiferentiationinsensitiveC6andU87·MGmalignantgliomacels．GSK一3BinhibitorsorsmallintefenngRNAsuppresshetinduced-diferentiationinsensitiveC6cels．Conversel~overexpressionofaconstitutivelyacti

3、veformofhumanGSK一3p(pcDNA3一GSK一3p—S9A)mutantinresistantU251gliomacelsrestorestheirdiferentiationcapabilities．Inaddition，GSK一3triggerscyclinD1nuclearexportandsubsequentdegradation，whichisnecessaryorfdiferentiationinC6andU251gliomacels．AnalysisofhumangliomaissuestfurtherrevealedGSK一3Basaha

4、lmarkofcancercel’Sdiferentiationpotentia1．TheseindingsfsuggesthattGSK一3pisadiferentiationfatedeterminant，ndashednewlightsonthemechanismbywhichGSK一3BregulatescyclinD1degradationnadcelulardiferentiationingliomas．双环醇对酒精中毒小鼠肝脏细胞凋亡的保护作用及机制研究赵菁李燕中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050目的：研究双环醇对酒精中毒小鼠肝脏细胞凋亡

5、的保护作用，并从酒精代谢、氧化应激、硝化应激、线粒体损伤、内源性与外源凋亡信号传导通路探讨相关作用的分子机制。方法：ICR小鼠灌胃给予双环醇200，300mg／kg，连续三次。末次给药lh后给予酒精6g／kg，每12h一次，共三次，末次给予酒精10h后处死动物。采用生化法测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转氨酶(AST)活性：肝脏线粒体和胞浆乙醇脱氢酶(ADH)、乙醛脱氢酶活性(ALDH)、微粒体CYP2E1活性；肝脏胞浆NAD／NADH、线粒体谷胱甘肽(GSH)含量、膜电位、肿胀度、呼吸链复合酶I和IV(MRC1、MRCIV)活性；肝脏诱导型一氧化氮合酶

6、(iNOS)活性、一氧化氮(NO)含量。应用WesternBlot法检测肝脏环氧合酶一2(COX．2)、iNOS、CYP2E1、Bax、Bcl—X刚、Fas、Fas．L、细胞色素c表达，TUNEL法检测细胞凋亡，HE染色检测病理形态学变化。结果：双环醇200，300mg／kg对酒精中毒小鼠肝脏损伤和细胞凋亡具有明显保护作用，表现为降低升高的ALT、AST水平，减轻肝细胞髓样变性和小空泡变性等病理学改变，抑制COX一2过表达，减少TUNEL阳性细胞数目。双环醇还可抑制乙醇诱导的ADH、ALDH和CYP2E1活性升高，提高线粒体GSH含量，降低胞浆NAD／NADH比例，降低

7、肝脏NO含量，抑制iNOS活性和表达，恢复线粒体膜电位，减轻线粒体肿胀度，维持MRC活性，抑制Bax、Fas、Fas．L表达，提高Bc1．Xs，L表达，减少线粒体细胞色素C释放。结论：双环醇对酒精中毒小鼠肝脏损伤和细胞凋亡具有明显的保护作用，其作用机制与调节酒精代谢，抑制氧化和硝化应激，减轻线粒体损伤，抑制凋亡相关蛋白表达、增加抗凋亡蛋白表达，从而调控内源性与外源性细胞凋亡信号传导通路相关。12