谈诺和平(地特胰岛素)的临床优势教学提纲.ppt

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1、谈诺和平(地特胰岛素)的临床优势为什么要研发胰岛素类似物？皮下注射人胰岛素的时间－作用曲线不能匹配生理需要人胰岛素制剂不能理想地满足基础和餐时胰岛素的需要传统中效人胰岛素制剂的不足~有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖~作用时间不足够长~皮下是晶体状态，溶解吸收不稳定~体重增加明显NPH的吸收变异性导致GIR的不稳定‘通常糖尿病患者的血糖和尿糖的波动很大，即便当饮食的碳水化合物含量和胰岛素剂量保持不变时也是如此’Somogyi,AmJMed195920100血糖(mmol/l)天1234568791011***BG<2.5mmol/l血糖波动:患者的经历。11天的血糖情况(1天2次NPH胰

2、岛素)每天测量8次血糖*LauritzenTetal.Diabetologia1979;17:291-5胰岛素作用变异_低血糖风险增加设计类似物的目标有效性动力学安全性保持或改善长效胰岛素的研发方向改变等电点:在pH7.4时沉淀NovoSolBasal(A21Gly,B27Arg,B30ThrNH2)甘精胰岛素(A21Gly,B31B32diArg)加强六聚体结合钴(III)-六聚体酰化疏水亚单位地特胰岛素(NN304)(B29Lys(myristoyl),des(B30))胰岛素胰岛素受体代谢效应（例如：葡萄糖摄取）促有丝分裂效应（例如：细胞增殖）IGF-I受体研发胰岛素类似物需关注分子

3、安全性人胰岛素X10分离减慢分离更快*LessmitogenicMoremitogenic††Ratiomitogenic:metabolicactivity*Dissociationrateconstant(Kd)HansenBF,etal.Biochem.J.1996;315:271–9分离速率促有丝分裂——代谢能力从胰岛素受体的缓慢分离增强了促有丝分裂能力体外与细胞增殖相关的IGF-1R高亲和力Humaninsulin0.60.40.20.0–0.2–0.4–0.6Log(relativecellproliferationpotency)Log(relativeIGF-1Ra

4、ffinity)人胰岛素–0.4–0.20.00.20.40.60.8Kohnetal.LillyResearchLaboratories,Peptides2007;28:935–48,0.8log(相对细胞增殖能力）log（相对IGF-1R亲和力）在胰岛素受体上作用的持续时间与IGF-I受体结合的强度胰岛素代谢效应（例如：葡萄糖摄取）促有丝分裂效应（例如：细胞增殖）分子安全性是由什么决定的？胰岛素受体IGF-I受体小结理想的长效胰岛素类似物设计药代动力学曲线相对平缓无峰，变异性低作用时间延长，保证一天一次注射保证与人胰岛素具有同样的分子安全性原有基础胰岛素面临的问题“不平”_变异性大，低

5、血糖风险增加“不安”_分子安全性隐忧内容长效胰岛素的研发方向一天一次诺和平®平稳控制血糖诺和平®改善安全性诺和平®独特体重优势ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB30Thr十四烷酸des-threonineB30myristilated=detemirKarsholm&Ludvigsen.Rece

6、ptor1995;5:1-8.诺和平®的化学结构Capillarymembrane6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合稀释Capillaryblood皮下组织中性澄清液PH=7.42聚体10–5M6聚体10–3M单体10–8M诺和平在血液中血浆白蛋白结合诺和平®的作用机制时间(h)006121824NPH胰岛素(0.3IU/kg;2型糖尿病)0.51.52.51.02.0Kleinetal.DiabObesMetab2007;9:290–9Heiseetal.Diabetes2004;53:1614–2002468101214161820222400.51.01.52.02.5葡萄糖输

7、注率(mg/kg/min)0.4U/kg地特胰岛素甘精胰岛素0.8U/kg2型糖尿病地特胰岛素与甘精胰岛素作用时间相同提供临床一天一次注射诺和平®的药效学作用曲线平稳，作用时间24小时胰岛素注射甘精胰岛素诺和平®血糖（mg/dl）KingA.Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2009,69–71随机、交叉、双盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS测定全天血糖谱一天一次诺和平®与甘精胰岛素具有