药物分子设计全解讲课教案.ppt

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1、药物分子设计全解20九月20212人们的理想－梦想－能否设计药物？理论化学计算机和信息科学分子生物学药物设计20九月20213我国药物设计现状20九月20214而新的世纪，对于我国来说这是一个机遇与挑战并存的时代。因此，把握机遇，创造我国的新药并进入国际市场是我们现在要做的。20九月20215锁钥原理药物设计中最基本的原理是“锁钥原理”（EmilFischer，1894年），即药物在体内与特定的靶标作用，并引起靶标分子的结构和功能的变化20九月20216药物设计方法间接药物设计基于药物小分子结构2D-QSAR3D-QSAR药效基团模型方

2、法直接药物设计基于受体生物大分子结构从头设计方法数据库搜寻20九月20217定量构效关系(QSAR)定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计，在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但

3、是QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用20九月20218发展历史定量构效关系是在传统构效关系的基础上，结合物理化学中常用的经验方程的数学方法出现的，其理论历史可以追溯到1868年提出的Crum-Brown方程，该方程认为化合物的生理活性可以用化学结构的函数来表示，但是并未建立明确的函数模型。最早的可以实施的定量构效关系方法是美国波蒙拿学院的Hansch在1962年提出的Hansch方程。Hansch方程脱胎于1935年英国物理化学家哈密顿提出的哈密顿方程以及改进的塔夫托方程。哈密顿方程是一个计算取代苯甲酸解离常数的经验方程，这个方

4、程将取代苯甲酸解离常数的对数值与取代基团的电性参数建立了线性关系，塔夫托方程是在哈密顿方程的基础上改进形成的计算脂肪族酯类化合物水解反应速率常数的经验方程，它将速率常数的对数与电性参数和立体参数建立了线性关系。20九月20219Hansch分析（1962）Hansch分析实际上是性质－性质关系模型定量构效关系(QASR)现代药物设计的尝试是由定量构效关系研究开始的20九月202110结构与物性的关系是结构化学的重要内容,也是化学中一个带有根本性的基础理论问题。获取所需的结构信息，并与物性数据关联，得到定量构效关系（QSAR）或定量构性关系

5、（QSPR），进一步指导化学实践，这个问题涉及计算化学、化学信息学、化学计量学等多种学科。认识到化合物的性质与其结构相关，并可借数学来描述，是19世纪后期的事。20世纪40年代，Hammett提出线性自由能关系,开QSAR研究之先河。但真正推动这种研究大规模开展的是Hansch等人在20世纪60年代对药物分子QSAR的创造性研究，其主要目的是减少药物合成与试验的盲目性，提高研发效率，降低研发费用。20九月202111活性参数活性参数是构成二维定量构效关系的要素之一，人们根据研究的体系选择不同的活性参数，常见的活性参数有：半数有效量、半数有

6、效浓度、半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等，所有活性参数均必须采用物质的量作为计量单位，以便消除分子量的影响，从而真实地反应分子水平的生理活性。为了获得较好的数学模型，活性参数在二维定量构效关系中一般取负对数后进行统计分析20九月202112结构参数结构参数是构成定量构效关系的另一大要素，常见的结构参数有：疏水参数、电性参数、立体参数、几何参数、拓扑参数、理化性质参数以及纯粹的结构参数等20九月202113数学模型二维定量构效关系中最常见的数学模型是线性回归分析，Hansch方程和Free-Wilson方法均采用回归分析20九月20

7、2114经典的Hansch方程形式为：其中π为分子的疏水参数，σ为哈密顿电性参数，Es为塔夫托立体参数，其中a，b，c，k均为回归系数20九月202115日本学者藤田稔夫对经典的Hansch方程作出一定改进，用抛物线模型描述疏水性与活性的关系：这一模型拟合效果更好。Hansch方程进一步，以双直线模型描述疏水性与活性的关系：其中的P为分子的脂水分配系数，a,b,β为回归系数，D代表方程的其他部分。双直线模型的预测能力比抛物线模型进一步加强。20九月202116Free-Wilson方法的方程形式为：其中Xij为结构参数，若结构母环中第i个

8、位置有第j类取代基则结构参数取值为1否则为0，μ为参照分子的活性参数，Gij为回归系数。除了回归分析，遗传算法、人工神经网络、偏最小二乘分析、模式识别、单纯形方法等统计分析方法也会应用于二维定