混悬剂制备工艺培训讲学.ppt

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1、混悬剂制备工艺制备混悬剂的条件难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时；两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时；～为了使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散等，都可设计成混悬剂；但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。制备混悬剂的条件混悬剂的质量要求药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度应缓慢；沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；应有一定的粘度；外用混悬剂应容易涂布。混悬剂的质量要求二、混悬剂的物理稳定性混悬剂中的微粒在重力作用下

2、能发生沉降；因微粒多在10μm以下，分散度较高，粒子间有相互聚结以降低体系表面自由能的趋势。所以混悬剂既是动力学不稳定体系，也是热力学不稳定体系。（一）混悬粒子的沉降速度（二）微粒的荷电与水化（三）絮凝与反絮凝（四）结晶增长与转型（五）分散相的浓度和温度（一）混悬粒子的沉降速度混悬剂中药物微粒与分散介质间存在密度差。如药物的密度大于分散介质密度，在重力作用下，静置时会发生沉降，相反则上浮。其沉降速度可用Stoke's定律描述：Stoke's定律式中，V----沉降速度(cm/s)；r----微粒半径(cm)；ρ1----微粒的密度(g/ml)；ρ2----分散介质的密度(g/ml)；g----

3、重力加速度(cm/s2)；η----分散介质的粘度(泊=g/cm·s)。V=2r2(ρ1-ρ2)g9η混悬粒子的沉降速度由Stoke’s沉降速度定律可知，微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的粘度成反比。混悬剂中微粒沉降速度愈大，动力稳定性愈小。混悬粒子的沉降速度按Stoke’s定律使用要求，混悬剂中的微粒浓度应在2g/100ml以下，实际上大多数混悬剂含药物微粒浓度都在2g/100ml以上，加之微粒荷电，在沉降过程中微粒间产生相互作用，阻碍了微粒的沉降，因此，使用Stoke’律计算的沉降速度，要比实际沉降速度大的多。为增加混悬剂的稳定性，降低沉降速度，最有效的

4、方法是减小微粒半径。在一定条件下，r值减小至1/2，V值可降至1/4，但r值不能太小，否则会增加其热力学不稳定性。混悬粒子的沉降速度另一种方法就是向混悬剂中加入高分子助悬剂，在增加介质粘度的同时，也减小了微粒与分散介质间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。理论上降低(ρ1—ρ2)近于零，可获得V值最小的混悬剂，但实际上很难做到。混悬剂中微粒沉降有两种情况：一种是自由沉降，即大的微粒先沉降，小的微粒后沉降，小粒子填于大粒子之间，结成相当牢固的块状物，振摇不易再分散。自由沉降没有明显的沉降面。另一种是絮凝沉降，即数个微粒聚集在一起沉降，沉降物比较疏松，经振摇可恢复为均匀的混悬剂，絮凝沉降

5、有明显的沉降面。混悬粒子的沉降速度（二）微粒的荷电与水化混悬剂中微粒可因本身解离或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构，即有ζ电势。由于微粒表面荷电，水分子可在微粒周围形成水化膜，水化作用的强弱随双电层的厚度而改变。微粒荷电与水化阻止了微粒间的相互凝结，使混悬剂稳定。电解质的加入会影响混悬剂的聚集稳定性并产生絮凝。疏水性药物混悬剂对电解质更敏感，亲水性药物混悬剂受电解质的影响较小。微粒的荷电与水化（三）絮凝与反絮凝(flocculationanddeflocculation)混悬剂中的微粒由于分散度大而具有很大的总表面积，微粒具有很高的表面自由能，这种高能状态的微粒有降低表面自由能的趋势

6、，表面自由能的改变可用下式表示：ΔF=δS·L·ΔA式中，ΔF----表面自由能的改变值；ΔA----微粒总表面积的改变值；δS·L----固液界面张力。絮凝若通过降低ΔA来降低微粒的表面自由能ΔF，就意味着微粒间要有一定的聚集。但由于微粒荷电，电荷的排斥力阻碍了微粒产生聚集。因此只有加入适当的电解质，使ζ-电势降低，以减小微粒间的电荷的排斥力。ζ-电势降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态。混悬微粒形成絮状聚集体的过程称为絮凝(flocculation)，加入的电解质称为絮凝剂。为了得到稳定的混悬剂，一般应控制ζ-电势在20~25mV范围内，使其恰好能产生

7、絮凝作用。絮凝反絮凝向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同。表2-5絮凝与反絮凝混悬剂的沉降性质性质絮凝混悬剂反絮凝混悬剂沉降速度快慢上清液清浊沉降物容积大小沉降物的性质微粒保留完整的结构，多孔，容易再分散沉降物结块，微粒间无孔隙，不易再分散图2-1混悬剂中粒子间吸引与排斥位能曲线（四）结晶增长与转化混