何海栋的设计性实验

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1、【研究题目】新型抗凝药利伐沙班的抗凝作用【理论依据及研究现状】血液凝固实际上是一系列凝血因子的酶促反应。整个凝血过程可人为地分为三个阶段：第一阶段为血液凝血活酶形成，主要是通过内源性凝血途径或外源性凝血途径发生;第二阶段为凝血酶形成期：血浆中的凝血酶原在凝血活酶和钙离子的作用下，转变为凝血酶;第三阶段为纤维蛋白的形成：纤维蛋白原经凝血酶的作用，形成纤维蛋白单体，当这些单体达到一定浓度时即可自动聚集合成纤维蛋白，而血浆中的凝血因子XII经凝血酶激活后，使可溶性纤维蛋白形成紧密的不溶性纤维蛋白，至此整个

2、血液凝固过程完成（图1-1）图1-1利伐沙班高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板(PT)和凝血酶原时间(aPTT)。利伐沙班与磺达肝素钠／肝素的本质区别在于它不需要抗凝血酶III参与，可直接拮抗游离和结合的Xa因子。而肝素则需要有抗凝血酶III才能发挥作用，且对凝血酶原复合物中的Xa因子无效。利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，在（I、II期临床研究）中主要测定利伐沙班是否具有可预测的药效学性质，以凝血酶原时间(s)为纵坐标

3、，利伐沙班血药浓度(µg/l)为纵坐标，测定健康人群(I期)，骨科大手术患者（II期）凝血酶原时间以及与利伐沙班血药浓度的关系，得出在健康人群和骨科大手术的患者中，利伐沙班血药浓度和凝血酶原时间的关系是一致的。由此确定利伐沙班具有2条重要的药效学性质：1利伐沙班对Xa因子活性的抑制呈剂量依赖性，导致凝血酶原时间延长和抑制凝血酶的产生。2.利伐沙班的血药浓度与药效学作用密切相关，也就是延长凝血酶原时间和抑制凝血酶产生。其次在基于I、II期临床研究，得出利伐沙班在下列人群中无需调整剂量。利伐沙班RECO

4、RDIII期系列临床研究（全髋关节置换术和全膝关节置换术后VTE预防）得出利伐沙班全在预防利伐沙班全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE）的疗效显著高于低分子肝素。目前学术界普遍认为利伐沙班具备理想抗凝药物的特点，在临床上主要用于用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。【研究内容】血液凝固的实验测定方法，利伐沙班的抗凝作用的机制以及与传统抗凝药物肝素的抗凝作用的比较。【研究方法】一．实验对象：家兔二．器材及药品：手术台，1ml、2ml、10ml注射器，动脉夹，手术

5、器械一套，7.5#针头，头皮针头，木夹，25%乌拉坦，生理盐水，小试管若干，1%的肝素钠注射液若干，1.3%利伐沙班注射剂若干，三通管等。三．实验组与对照组的处理实验组一（1、2、3）给予肝素钠注射液实验组二（4、5、6）给予利伐沙班注射液对照组给予生理盐水四．观察指标：1.实验组一发生凝血所需的时间2.实验组二发生凝血所需的时间3.对照组发生凝血所需的时间【实验步骤】1.取家兔，给兔子编号1、2、3、4、5、6、7、8，并称重，以25%乌拉坦溶液4ml/kg体重耳缘静脉注射麻醉，麻醉后将每只家兔仰

6、卧位固定手术台上，正中切开颈部皮肤，分离一侧颈总动脉，结扎远心端，并在近心端夹上动脉夹，以阻断血流，三通管向心脏方向插入颈总动脉内，用线打结固定。2.其中，1,2,3号三只家兔每只以10mg/kg的剂量耳缘静脉注入1%肝素钠注射液，4,5,6三只家兔每只以0.5mg/kg的剂量耳缘静脉注入1.3%利伐沙班注射液，6,7,8三只兔子不做处理。3.打开三通管，每组放血约1ml至于一支洁净的小试管内，然后将试管放入37摄氏度的水浴箱中。3min后，每隔半分钟将试管倾斜一次，直至试管倒置血液不流动为止，并记

7、录每组凝血发生的时间。4.将观察到的实验结果填入下表利伐沙班和肝素对凝血过程的影响组别体重给药剂量（g）（ml）凝血发生的时间（t）实验组一123实验组二456对照组78【预期实验结果】实验组一与实验组二发生的凝血时间都比对照组要缓慢该实验说明利伐沙班和肝素都有明显的抗凝作用，但相比于肝素具有理想抗凝药物的特点1.口服，一天一次2.起效快速（给药后2－4小时达到血药浓度峰值）3.固定剂量4.生物利用度高（10mg，生物利用度接近100％）5.治疗窗宽，与食物、药物相互作用小6.预防全髋或全膝关节置换

8、术后VTE的疗效显著优于依肝素，且安全性显著优于肝素【注意事项】1.水浴温度应严格控制在37摄氏度，以免影响实验结果。2.在倾斜试管时，动作要轻，以免加速血液凝固。3.每次给药后用生理盐水冲洗针管。【参考文献】1.龚永生、陈醒言《医学机能学实验教程(供临床口腔检验眼视光预防影像麻醉和护理等医学类专业用)》；出版社：人民卫生出版社；出版日期：2010年07月2.杨宝峰(2010),药理学,北京,人民卫生出版社3.徐佳俊，黄赛杰，苏克剑,新型口服抗凝药利伐沙班，中国医药导