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1、肿瘤微环境与CD13抑制剂主要内容肿瘤微环境CD13CD13抑制剂—乌苯美司乌苯美司双重作用机制的基础研究肿瘤微环境肿瘤微环境，即肿瘤细胞产生和生活的内环境，其中不仅包括了肿瘤细胞，还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。肿瘤微环境中的各种成份相互作用，通过多种途径刺激肿瘤细胞生长和转移。3T细胞:TIL/CTLNK单核巨噬细胞肿瘤转移微环境肿瘤微环境—肿瘤转移的关键内皮细胞降解周围基质血管生成因子血小板、血管内皮细胞血管壁和细胞外基质主要内
2、容肿瘤微环境CD13CD13抑制剂—乌苯美司乌苯美司双重作用机制的基础研究金属蛋白酶——氨肽酶N，CD13氨肽酶N(APN，CD13)属于结合Zn的金属蛋白酶超家族，广泛分布于造血细胞、成纤维细胞、脑细胞和肠、肾、肝细胞等，参与蛋白水解，参与细胞和器官的正常蛋白代谢。在多种肿瘤细胞表面高水平表达，如白血病、前列腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌等，被称作肿瘤细胞标记物。子宫内膜腺癌、卵巢癌组织中APN/CD13的表达子宫内膜腺癌粘液性囊腺癌浆液性囊腺癌阴性对照APN/CD13在肿瘤细胞表达较强，间叶组织较弱Int.J.Cancer.
3、2007,120,2243–2250氨肽酶N——CD13作用一、促进肿瘤细胞侵袭与转移CD13通对基底膜成分水解进行组织消化穿透;一种辅助的粘附分子，促进肿瘤细胞附着；促进肿瘤生血管的形成。二、免疫负调节CD13连续降解免疫活性物质，降低了机体免疫；抑制免疫细胞对肿瘤细胞表面抗原的识别和直接杀伤细胞的能力。胰腺癌患者体内CD13的表达量 与肿瘤血管密度的关系IMD：intratumormicrovesseldensity(肿瘤内微血管密度)结论：CD13的表达与肿瘤血管生成成正相关IkedaN,etal.ClinCancer
4、Res,2003,9∶1503CD13表达阴性(-)胰腺患者生存期 明显延长IkedaN,etal.ClinCancerRes,2003,9∶1503主要内容肿瘤微环境CD13CD13抑制剂—乌苯美司乌苯美司双重作用机制的基础研究CD13抑制剂——乌苯美司1976年,日本的梅泽滨夫等人从网状橄榄链霉菌培养液中发现了一种具有抗菌作用和免疫增强作用的小分子二肽化合物,为氨基肽酶N的特异性抑制剂，具有直接和以宿主为中介的抗肿瘤活性作用。万乐乌苯美司片（专利创新剂型）于2009年上市。提高机体免疫力靶向抗癌作用乌苯美司Ube主要通过
5、抑制CD13的活性，发挥抗肿瘤作用.乌苯美司双重作用机制-改善肿瘤微环境乌苯美司—CD13抑制剂提高机体免疫力抑制CD13123123免疫调节剂在微环境中的作用不同蛋白酶抑制剂对ATRA诱导NB4细胞分化及增长抑制的作用(*P<0.05)只有Ube在1ng/ml浓度下可增强ATRA对NB4细胞的分化作用不加10-7MATRA加10-7MATRAAmastatinA:抑氨肽酶AAntipain:抗蛋白酶素Chymostatin:糜蛋白酶抑制素Leupeptin:亮肽酶素Pepstatin:胃酶抑素UbenimexUbenime
6、x主要内容肿瘤微环境CD13CD13抑制剂—乌苯美司乌苯美司双重作用机制的基础研究乌苯美司体外作用金属蛋白酶CD13抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长抑制肿瘤新血管的形成提高机体免疫力金属蛋白酶CD13抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长抑制肿瘤新血管的形成提高机体免疫力不同细胞株CD13金属蛋白酶的活性RichardA.etal.Blood,1990,75(2):pp462-469乌苯美司对细胞表面CD13活性的抑制UbenimexRichardA.etal.Blood,1990,75(2):pp462-46
7、9phosp、D,L、N-carb:CD10抑制金属蛋白酶CD13抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长抑制肿瘤新血管的形成提高机体免疫力乌苯美司抑制K562细胞，诱导细胞凋亡SawafujiK,etal.Leukemia&Lymphoma2003;44(11):1987-1996金属蛋白酶CD13抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长抑制肿瘤新生血管的形成提高机体免疫力乌苯美司对血管内皮细胞生长的影响（相差显微镜图）血管生成是肿瘤生长和转移的关键步骤，CD13/APN是重要调节因子，Ube作为CD13的功能性抑制剂
8、，与CD13单抗相似，可抑制HUVEC的生长，与对照组有显著差异。UBETheangiogenicregulatorCD13/APNisatranscriptionaltargetofRassignalingpathwaysinendothelialmorphogenesisBhagwat
