ms的免疫病理机制及免疫干预治疗ppt课件.ppt

《ms的免疫病理机制及免疫干预治疗ppt课件.ppt》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、多发性硬化发病的免疫病理机制及免疫干预治疗季晓辉教授多发性硬化(MultipleSclerosis,MS)的病理特征中枢神经系统脱髓鞘病变多发性病灶，反复发作，慢性进行性过程病变常侵犯脑室周围白质、视神经、脊髓传导束、脑干、小脑临床表型复杂：良性型、亚临床无症状型、复发缓解型、慢性进展型MS免疫学异常的基本特征病变神经组织T细胞及单核巨噬细胞等炎性细胞浸润神经胶质细胞增生外周血及CNS中存在MBP(髓磷脂碱性蛋白)特异性T细胞的活化外周血淋巴细胞中Th1/Th2比例异常，显示Th1优势可分离出自身反应性致病性T细胞，即MBP特异性T细胞，体外培养可形

2、成克隆化，并能转移致病性(动物实验)，属Th1细胞用MBP免疫动物可复制疾病模型IL-2、IFN-γ、TNF、IL-12等Th1型细胞因子可加重病情，而IL-4、IL-10等Th2型细胞因子能缓解病情缓解的病人及模型动物体内能分离出Th2型的抑制性T细胞克隆MS发病的微生物感染引起交叉免疫和分子模拟假说MS病人血清、脑脊液中存在高频率、高滴度的HHV-6抗体MS脑组织中能通过PCR法扩增到HHV-6基因组DNA————MS发病与HHV-6有关HHV-6病毒蛋白可通过分子模拟机制激活MBP特异性自身反应性T细胞？80%MS患者脑组织MS斑中的少突神经胶

3、质细胞或斑周围神经白质处含有HHV-6病毒蛋白101K或p41，而非MS者无一例阳性美国贝勒医学院中国学者秦莹、藏敬伍教授夫妇重组HHV-6B101K蛋白及其29KD免疫优势片段：具有触发复发缓解型MS(RR-MS)患者T细胞对HHV-6应答的免疫原性。MS病人识别HHV-6的T细胞以较高的前质频率出，HHV-6对T细胞的致敏作用可能与RR-MS的临床发作有关对从MS患者体内获得的HHV-6特异性T细胞株和从健康对照建株的T细胞进行比较，发现二者对HHV-6优势片段的反应性不同MS患者HHV-6特异性T细胞的反应频率MS与趋化因子的异常表达CNS组织

4、病灶中大量浸润CD4+T细胞异常的T细胞迁徙是MS发病的重要因素CD4+T细胞如何进入CNS？焦点：趋化因子及其受体的作用1、RANTES(C-C趋化因子家庭成员)具有很强的趋化T细胞和单核巨噬细胞的能力优势趋化的T细胞主要是分泌IFN-γ的T细胞，而对其趋化作用不敏感的T细胞主要分泌IL-10(RANTES主要促进Th1/Th0细胞迁徙？)MS患者对外周T细胞表现较高的自发迁移能力，在RANTES或MIP-1α刺激下呈剂量依赖性增高，所需浓度0.1～1ng/ml，与MS患者血浆和脑脊液中测得的浓度一致免疫组化法证实RANTES在CNS主要由星形胶质细

5、胞表达，活动性患者的表达水平高于正常人2倍，也高于稳定期患者Th1型细胞因子及IL-1β、TNF-α在体外均可刺激星形胶质细胞RANTES表达增强Glatirameracetate:抑制IL-1β诱导RANTES表达，对MS起治疗作用RANTES～Th1之间的正反馈相互调节：互为促进，参与MS发病2、CCR5(RANTES的主要受体)CCR5在外周血T细胞上主要表达于Th1细胞免疫组化发现：★CCR5主要表达于MS炎症损伤灶的T细胞、巨噬细胞、小胶质细胞★MS中枢病灶中T细胞CCR5表达水平显著高于外周血T细胞复发期炎性病灶中含量明显升高，缓解期则降低

6、用抗CCR5单抗封闭，可部分抑制RANTES引起的T细胞迁移有些MS患者CCR5基因两端缺失，只能编码中间一段的CCR5(无功能)，此类患者表现出较长的疾病缓解期，病灶中炎症细胞浸润减少——RANTES—CCR5参与MS发病中的T细胞迁移，但还有其他趋化因子及其受体参与，如RANTES还可以通过CCR1、CCR3迁移CCR5高表达是病因，还是继发因素、炎症刺激的结果？HHV-6的U12基因的ORF可编码RANTES的功能性受体——HHV-6感染或再活化使CCR5高表达，或病毒基因产物模拟CCR5功能？3、MIP-1MS患者CNS中MIP-1α/-1β含

7、量明显高于正常对照，尤以MIP-1β显著主要分布于血管周围、脑实质的巨噬细胞和髓鞘降解产物在动物模型EAE，用MIP-1基因与一段重复的免疫刺激序列重组后对EAE小鼠作基因免疫接种，使小鼠体内产生抗MIP-1抗体，可抑制MIP-1的趋化作用，使模型小鼠发病变缓、症状变轻、对EAE的抵抗力增强其他：MCP、MIG、IP-10、MMP、CXCR3、CCR1、CCR2等———趋化因子的级联放大反应？粘附分子与MS：VCAM-1慢性活动性MS病灶中VCAM-1/VLA-4水平升高，急性期则升高不明显RR-MS、SP(二次发作)的外周血中，单核细胞和T细胞上VL

8、A-4高于正常1.5倍，脑脊液中高出3倍脑脊液中sVCAM-1浓度明显升高，复发期升高，缓解期