G蛋白偶联受体与二型糖尿病治疗.docx

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1、G蛋白偶联受体与二型糖尿病治疗郑平汨13级药学四班1摘要：糖尿病是一种常见的慢性代谢疾病，患病率逐年上升，现已成为全球慢性非传染性疾病中最具流行性的疾病，其中二型糖尿病占90%。随着新的作用机制的研究进展，出现了许多治疗二型糖尿病的新型药物。G蛋白偶联受体119（GPR119）,G蛋白偶联受体40（GPR40）是其中两类很具有研究价值和开发潜力的抗糖尿病药物新靶点。本文主要阐述这两类药物的作用机制，研究进展和注意事项。关键词：2型糖尿病;药物靶点；GPR119激动剂；GPR40激动剂G-proteincoupledreceptorwiththetreatme

2、ntofanti-type2diabetsZHENGPingmiAbstact:Diabetsisacommonkindofmetabolicdisorders.Itsincidenceisrisingyearbyyear,andhasbecomeoneofthemostpopularnon-communicablechronicdiseasesintheworld.Above90%ofdiabeticpatientssuffertype2diabetes.Withthedevelopmentofanti-diabeticdrugswithnewmechan

3、isms,manydrugsforanti-type2hasappeared.GPR119GPR40areanti-diabetictargetswithgreatresearchvalues.Inthispaper,mechanismsofnewtargets,researchprocessandnoticeofdrugsforanti-type2diabetes,GPR119,GPR40.Keywords:type2diabetes；newtarget；GPRl19；GPR40随着人类生活水平的提高，生活方式的改变，糖尿病的发病率在不断上升并且呈现全球化

4、和低龄化的特征。据统计，全球糖尿病患者已超过3亿人，其中2型糖尿病占90％以上，在如此巨大的需求下,不断研究开发新药成为必然趋势。目前，临床使用的抗糖尿病药物均具有不同程度的不良反应，作用于新靶点、且对胰岛13细胞具有保护作用的新型抗糖尿病药物可避免传统抗糖尿病药物的不良反应，其中G蛋白偶联受体119(GPRll9)，G蛋白偶联受体40(GPR40)为抗糖尿病治疗的新靶点，为临床糖尿病治疗提供了新方向，现综述如下：1、G蛋白偶联受体1191.1G蛋白偶联受体119简介G蛋白偶联受体119（GPR119）是G蛋白偶联受体家族成员之一，主要分布在胰岛β细胞和胃肠

5、道内分泌细胞表面，尤其是胰岛β细胞最多。GPRll9为一种G蛋白偶联受体(GPCR)，它属于A家族(视紫红质样)，有7个跨膜区，在细胞质内由3个亚单位(d、p、^y)组成，包含335个氨基酸。GPRll9和人类其他视紫红质GPCR同源性较小，与其同源性最近的是大麻素受体和腺苷（1）。人类GPRl19的基因定位于Xq26．1，由位于x染色体短臂上的单一外显子编码。这种受体的组织分布特殊，主要在胰腺胰岛、人胃肠中高表达。在胰腺中，主要集中在胰腺B细胞中；在肠道中，GPRl19在分泌胰高血糖素样肽1(GLP—1)的L细胞群及分泌葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)的

6、K细胞群中表达。1.2、GPRll9的抗糖尿病作用GPR119激动剂发挥降糖作用主要通过以下途径实现:1、刺激葡萄糖依赖型胰岛素的分泌。激动剂与胰岛B细胞上的GPR119结合，使细胞内偶联的Gas发生GDP／GTP交换，结合了GTP的仪亚基与p、1亚基脱离，进而激活细胞内的腺苷酸环化酶(AC)，催化ATP生成cAMP，cAMP进一步激活PKA和Epac。PKA和Epac一方面抑制ATP敏感的钾通道打开，阻碍细胞膜的复极化；另一方面刺激内质网释放储存的钙离子，细胞内钙离子浓度增加进一步促进胰岛素的外排分泌（2）2、诱导GIP和GLP-1的释放。通过升高cAMP

7、的水平来保护胰岛细胞。激动剂与肠道分泌细胞L细胞上的GPRll9结合，同样通过腺苷酸环化酶系统，促进胰高血糖素样肽-1(GLP一1)的分泌。GLP一1作用于胰岛B细胞上的GLP．1受体，升高细胞内的cAMP含量，与上述机制产生协同作用，促进胰岛素的释放(3)。除此之外,GRP119可以通过刺激GLP-1分泌,抑制食欲，延缓胃排空，从而间接改善胰岛素敏感性及体重。1.3、G蛋白偶联受体119的安全性GPRll9在骨骼肌、心肌及肝脏也有表达，目前关于上述组织中的GPRll9对体内代谢影响仍不明确。有研究表明，在糖尿病和肥胖等代谢功能紊乱的状态下，激活骨骼肌和心肌

8、细胞中的GPRll9可能对脂质代谢和心脏功能产生不利