基因调控机制上的那些事儿.docx

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1、基因调控机制上的那些事儿发布时间：2015-07-01        浏览次数：187        返回列表其实做科研，不管是出于什么目的，如果去做，那就按照科研的思路和要求，认真做好。虽然现在，很多人做科研并不是出于对科研的喜欢，而是工作的需要，生存的压力。我们改变不了环境，那么就改变自己。如何改变呢，拿出些时间，去了解科研，感受她的神秘，享受探索的乐趣。季博讲座和日志中给大家介绍的是科研主流的研究思路，大道至简，其实就这么几句话，一个是创新性，必须的。一个是完整性，对于疾病研究来说，就是临床相关性，功能，机制。所有的研究性文章，都可以按照这个思路来进行

2、分析。老讲这些，肯定很多人耳朵起老茧了。这个大家可以不听了，去用吧。按照这个去做，科研，肯定能出成果。今天要说的是升级的东西，如果已经发过7分，8分文章的，可以看看，然后去做。可以升级的方面有很多，基本上都在机制这个环节。讲座中说了，要发10分以上，一个突破口就在于机制的深度。讲座中也说了，如果没有发表过7、8分文章的，还是先发发7、8分文章。因为机制深度要做好，且做成功，很难。不过呢，转折下，课题设计思路中说到了，如果是做转录因子和启动子，倒是相对容易些。今天就说说这个。转录因子和启动子之间就是直接互作的关系。如果能够做出这个关系，机制就是直接互作。10分

3、以上文章分析中，JNCI的文章就是案例。疾病相关基因，哪怕是遗传病，大部分疾病相关基因都会有表达量的改变。虽然说，突变在人体内是常态，但只有突变的基因改变，其他基因不变的话，很难造成临床表现。除非是单基因遗传病。就算单基因遗传病，也要看突变类型和是否纯合致病还是杂合致病。扯远了。疾病的起始基因发生改变后，影响到下游效应基因，级联反应(cascade)，最终导致临床表现。级联反应，这个说法大家是不是很熟悉。信号通路内信号的传递就是级联反应。或者说，起始致病因素往下传递信号的这个级联反应，就是信号通路。为啥大家都要做信号通路，明白原因了吧。这些信号通路在正常生命

4、活动中都在起作用，只不过在疾病发生时，其活性发生了改变。信号通路活性强度的改变，其中之一就是通路中分子的量的改变。大家经常看SCI文章，下游分子的QPCR和WB检测，其实就是在证明我的基因改变后，下游基因也发生了改变。而这个改变，要证明，让高分reviewer信服，需要出示直接互作的数据了。先看看基因改变有哪些类型。1、转录水平基因的改变，大家最常见的是转录水平的改变，为啥常见，因为相对容易做，呵呵。大家看完就明白了。转录水平可以有哪些改变呢。a、转录因子。这个大家都知道，也是一直以来热度不变的方向。P53，大家都知道是促凋亡的，其实p53研究，其跟凋亡的关

5、系，是他作为转录因子，调控了下游基因。b、增强子调控。这个难度很大，增强子一般跟启动子不在一起，且有时离得很远，增强子研究，一般来说，是研究增强子的突变，突变造成其活性改变。当然，只有核酸是不行的，也有研究结合蛋白的。c、启动子。启动子的调控，除了转录因子对其的调控外，还有其自己的修改改变。比如，组蛋白甲基化，组蛋白乙酰化，启动子CG岛核苷酸的甲基化，等等，这些修饰造成启动子结构的改变，使得其高级结构打开，双链打开，效率发生改变，从而造成转录效率的改变。表观遗传的范畴，大家明白为什么表观遗传学热门了吧。因为这个范畴的调控，可以改变基因的转录，从而调控信号传导

6、的强度。其实，只要发现一个新的修饰类型，能够改变基因的转录，只要证明清楚，肯定cell。然后大家验证发SCI，就会热个几年。2、转录后调控RNA转录出来后，是在核内转录的，需要到细胞质内来工作。所以，如何出核，这个调控一般是非常基础的研究。季博印象中没有跟疾病的研究，如果大家有见到的，麻烦跟季博讲下。让季博也增加下眼界。谢谢。RNA出核后在细胞质内开始剪切拼接了(RNAsplicing)。不同的剪切拼接，就出现了同一个基因的不同转录本(transcript)。如果转录本CDS区不同，那么蛋白就是不同的。蛋白不同，那么功能就有可能不同了。RNAsplicing

7、有段时间差点就火大了，但缺了个火候，没怎么火起来。原因是，后续研究没有太多。CNS希望收开创性的工作(可以看下“课题设计思路”中相关的描述)，第一个出来后，后续很多研究跟上，就是一个新的领域了。为啥后续没有跟上呢，季博感觉，是实验难度太大了。呵呵。要操作RNA呀，还要对RNA进行比较，倒底是什么拼接结果。看到的结果，是不是降解后的结果呀。实验操作，难。mRNA稳定性，这里季博写的是mRNA，呵呵。也就是拼接好了，可以往后走了。mRNA稳定性，也是有段时间比较热。其实这步跟下面要说的翻译，谁先谁后，不一定。反正这个步骤是调控mRNA是否降解，降解多快。一般这里

8、的调控位点在mRNA的3端。需要相应的蛋白复合物一起