视网膜色素变性.doc

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1、视网膜色素变性的药物治疗研究进展视网膜色素变性（RP）是一组视网膜进行性营养不良性退行病变，大部分是遗传性疾病。病理过程首先是视杆细胞的损害，其后是视锥细胞亦受到损害。感光细胞的损害主要是通过凋亡进行的，细胞神经营养因子的缺乏是凋亡发生的一个重要原因。RP的实质是基因缺陷导致的感光细胞及视网膜色素上皮的变性，从而引起夜盲、进行性视野缩小、视力下降、眼底特征性改变及视网膜电图波形振幅减低或熄灭。RP是发达国家最主要的致盲原因之一，根据世界各地的调查资料，全球人口群体患病率约为1/3000～1/5000（1990年爱尔兰第六届

2、RP会议报道）。据此估计，全球的RP患者约有150万人，在中国约有40万人。RP多于幼年或青春期发现，常双眼发病，也有病变仅发生在单眼者，具有遗传倾向。本病遗传学分型可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X性连锁隐性遗传及散发型。临床上以常染色体隐性遗传与常染色体显性遗传较为多见。RP的目前主要治疗方法可分为：药物治疗（包括神经营养因子）、基因治疗、视网膜移植手术治疗等。视网膜移植手术治疗有视网膜感光细胞、干细胞、色素上皮细胞及虹膜色素上皮细胞的移植，其治疗的技术不成熟，容易产生严重并发症，疗效亦不确切。十余年来，数个

3、国家的一百多例人类临床（手术）移植研究却发现术后效果并不明显[1-2]，这使国际临床眼科界对用视网膜（细胞）移植手术治疗视网膜色素变性的兴趣大减，从而将研究重点转向如何延缓光感受器细胞变性、延长病人有用视力时间的临床方法研究。基因治疗在理论上应该是最理想的治疗方法，但由于RP具有遗传异质性及多效性，因此基因改变与视网膜色素变性临床表现之间的关系非常复杂。目前还难以阐明这种关系[3]，使对该病的基因治疗难以找到切入点，因此对该病的基因治疗难以得到有关机构的批准，何况已有临床基因治疗导致病人死亡的报导[4-5]，因此在解决基因

4、治疗的切入点及安全性问题以前，临床上对视网膜色素变性的基因治疗还不现实。目前及未来10年在临床上能真正得到应用的治疗方法，只有药物治疗。本文就目前的临床、临床试验性及实验性药物治疗方法研究进展作如下综述。一、维生素A维生素A是人体不可缺少的脂溶性维生素，在视网膜中VitaminA通过其衍生物-视黄醛与视蛋白结合形成视紫红质，参与光电转化反应。VitaminA缺乏首先引起视杆细胞敏感度下降，并最终出现视杆和视锥细胞的外节盘膜丢失。Maw等[6]发现部分RP病人视网膜细胞内编码脱氢视黄醛结合蛋白的基因发生变异时，会导致11-顺

5、-视黄醛和11-顺脱氢视黄醛不能有效地被转运，从而引起眼局部VitaminA代谢异常。Debra等[7]认为基因突变引起的眼局部VitaminA代谢异常是导致RP发病的重要分子学发病机制，即VitaminA代谢异常进一步导致视网膜细胞的氧自由基损害增加，引起感光细胞及视网膜色素上皮细胞的凋亡。Berson等[8]对一组不同遗传型的RP病人进行VitaminA治疗后发现表明，通过补充每日15000IU的维生素A，RP的视网膜变性（用ERG的丢失而不是视野来评估）能被延缓，且服用大剂量VitaminA组（15000IU/d）的

6、视网膜功能明显优于低剂量VitaminA组（751IU/d）。然而，每日补充400IU的维生素E与补充维生素A的病人的ERG丢失有显著统计性增加。有证据表明，这是由于维生素E减少了到达眼部维生素A的数量（可能是通过竞争蛋白结合的结果）。在补充维生素E而没有补充维生素A的病人中，血清的维生素A的水平下降。重要的是，Berson的研究也包括同时补充维生素E、A的病人。Berson等已发表了关于维生素A与E之间竞争结合效应的预示，但没有同时涉及到这一问题的解决。这一问题的疏忽导致了这样一个没必要的争辩，即对于RP病人不用维生素E

7、还是联合维生素A使用。二、神经营养因子神经营养因子存在于神经组织内，对神经元生存、发育和凋亡有重要的调节作用[9]。神经营养因子主要是通过抑制视网膜细胞凋亡而达到对RP的治疗效果。现已证实眼组织内存在的神经营养因子包括：睫状神经营养因子（CNTF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、转化生长因子-α、β（TGF-α、β）及血小板源性生长因子（PDGE）等[10-12]。它们主要由RPE及Muller细胞产生。目前研究较多的是碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。Faktorovich等[13

8、]首先在Rcs鼠视网膜下腔和玻璃体内分别注射bFGF，结果表明它可以有效地挽救Rcs鼠的感光细胞，维持时间约2个月，而且玻璃体内注射的挽救效果更好。Perry等[14]在Rcs鼠玻璃体内注射不同浓度的bFGF，发现较高剂量（1000ng/ml）的保护效果最好。尽管玻璃体内注射bFGF是有效的，但bFGF