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1、抗菌药物的临床应用进展抗菌药物是临床上应用最多的一类药物,它在医院药费总额中占到40%左右。因此能否合理应用抗菌药物关系重大。近年来有为数众多的新抗菌药不断投入临床使用，同时感染性疾病的致病菌种类及其耐药性也不断发生改变，这就迫使临床医生不断更新知识及观念。抗菌药物应用（抗菌治疗）面临的挑战感染性疾病仍然威胁人类健康、感染占全部死因的1/3，细菌耐药。美国因耐药造成医疗费用增加超过40亿美元医疗经费压力增加临床用药混乱国内临床各类抗菌药物应用比例抗菌药物比例(%)ß-内酰胺类50.9头孢菌素类31.9青霉素类19.0喹诺酮类19.
2、6氨基糖甙类8.4大环内酯类4.0其他17.1ß-内酰胺类抗生素的进展大环内酯类喹诺酮类抗菌药物后效应与投药间隔的新观点细菌耐药性基本理论一、ß-内酰胺类抗生素的进展（一）、ß-内酰胺酶与ß-内酰胺酶抑制剂1、ß-内酰胺类抗生素的分类青霉素类天然青霉素(如青霉素G)耐酶青霉素(如甲氧苯青霉素)广谱青霉素(如氨苄青霉素)头孢菌素类第一代(如头孢唑林)第二代(如头孢呋新)第三代(如头孢哌酮)第四代(如头孢吡肟)非典型ß-内酰胺类ß-内酰胺酶抑制剂(如舒巴坦)单环类(氨曲南)头霉素类(如头孢美唑)碳青霉烯类(如亚胺培南)头孢烯类(如氟氧
3、头孢)细菌对ß-内酰胺类抗生素的 主要耐药机制(1)产生ß-内酰胺酶*(2)青霉素结合蛋白靶位的改变(3)膜通透性下降及生物膜形成(4)主动外运泵出细菌耐药的主要机制灭活酶产生抗生素靶位点改变孔蛋白改变、细胞壁/膜通透性改变细菌对ß-内酰胺类抗生素虽有多种耐药机制,但80%左右的耐药是通过产生ß-内酰胺酶来实现的,现已有超过200种ß-内酰胺酶被发现。细菌产生ß-内酰胺酶的能力也越来越强,从普通的青霉素酶、广谱酶到超广谱酶(ESBLs),以AmpC酶为代表的染色体介导酶以致金属酶。其中ESBLs与AmpC酶越来越普遍,引起耐药的问
4、题也越来越严重。-内酰胺酶的分类Ambler分类Bush分类质粒或染色体介导主要底物克拉维酸抑制代表酶A2aP青霉素类+革兰阳性菌中青霉素酶2bP,C青霉素类、头孢菌素类+TEM-1,2,SHV-1,ROB-12beP青霉素类+TEM3-90一二三代头孢菌素SHV2-9单环β-内酰胺类K1,PER-1,2等2brP青霉素类-TEM30-42,SHV-10,TRC-12cP青霉素类+PSE-1,3,4羧苄西林BRO-1,22eC头孢菌素类+头孢菌素诱导酶2fC青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类+Sme-1,NMC-A,Imi-1C1
5、C,P头孢菌素类-革兰阴性杆菌中AmpC酶D2dP青霉素类、邻氯西林±OXA1-15未定4C,P青霉素-洋葱伯克霍尔德菌产青霉素酶B3C,P全部β-内酰胺类包括碳青霉烯类-IMP-1,CcrA,L-1BushK,etal.AntimicrobAgentsChemother1995;39:1211注：P＝质粒介导，C＝染色体介导克服产ß-内酰胺酶细菌耐药的方法（1）提高ß-内酰胺类抗生素对ß-内酰胺酶的稳定性,使其不被破坏。比如碳青霉烯类抗生素对ß-内酰胺酶高度稳定,一般不被ß-内酰胺酶水解,只有非常少见的金属酶才能水解掉碳青霉烯类
6、抗生素。（2）将对ß-内酰胺酶不够稳定的药物与不同的ß-内酰胺酶抑制剂组成合剂。合剂中的ß-内酰胺酶抑制剂能保护与其组合的ß-内酰胺抗生素，使其不被ß-内酰胺酶水解，继续发挥抗菌作用。ß-内酰胺类抗生素与酶抑制剂的组合原则不是任意一种ß-内酰胺类抗生素随便与一种酶抑制剂就能组成新药。两药组合应符合以下原则:配伍后毒性不增加但有良好的协同杀菌作用.两药的药代动力学特征应非常相似,比如:达峰时间、排泄途径、以及在脏器中的浓度与分布等应尽量接近。否则就失去了两药伍用制成合剂的价值。临床常用的-内酰胺酶抑制剂克拉维酸（棒酸）舒巴坦他唑巴
7、坦这些酶抑制剂本身也属于非典型ß-内酰胺类抗生素，但当其单独使用时只有很弱的杀菌作用，但主要应用价值在于保护与其组合的药物不被ß-内酰胺酶水解。临床常用的ß-内酰胺抗生素/酶抑制剂阿莫西林/克拉维酸(安奇、强力阿莫仙）替卡西林/克拉维酸（特美汀）氨苄西林/舒巴坦（安坦、舒氨西林）美洛西林/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦（舒普深、先普）哌拉西林/他唑巴坦（特治星、联邦他唑仙）应当强调指出：不是加了酶抑制剂后就能解决所有与ß-内酰胺酶有关的耐药问题。ß-内酰胺酶种类繁多，有一些不能被现有的酶抑制剂所抑制。随着ß-内酰胺类抗生素应用时间增加，细
8、菌产ß-内酰胺酶的能力及所产酶水解抗生素的能力也越来越强。临床关注的主要-内酰胺酶超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯类酶(金属酶及2f组-内酰胺酶)超广谱ß-内酰胺酶(ESBLs)超广谱ß-内酰胺酶(ESBLs
