苏大分子生物学第十五章ppt课件.ppt

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1、第十五章肿瘤的分子生物学一、恶性肿瘤发生的分子机制㈠恶性肿瘤细胞的生物学特性㈡恶性肿瘤的发生分子机制㈠恶性肿瘤细胞的生物学特性⒈无限增殖能力，可在体内形成瘤块⒉细胞分化幼稚、原始⒊细胞寿命长，有的在体外可长期培养、传代建系⒋细胞有定居、侵袭、迁移、转移能力⒌细胞的染色体核型异常，为多倍体或异倍体，甚至有标记染色体（如表）㈡恶性肿瘤的发生分子机制1.癌基因致癌的分子机制2.抑癌基因及其致癌的分子机制3.抑癌基因改变的分子基础4.其他恶性表型相关的基因5.研究恶性肿瘤发生的分子机制的医学意义1.癌基因致癌的分子机制⑴逆转录病毒与癌基因——V-

2、onc基因⑵人原癌基因C-onc与V-onc的关系⑶原癌基因异常激活机制与肿瘤发生的相关性⑷原癌基因的产物（癌蛋白）及其分类⑴逆转录病毒与癌基因——V-onc基因①逆转录病毒的基因结构②RV致细胞转化的性质③V-onc基因①逆转录病毒的基因结构逆转录病毒基因组两端为LTR，中间为gag、pol、env等基因。其中，pol基因编码逆转录酶，将病毒RNA逆转录成cDNA，并整合入宿主基因组，以原病毒形式随宿主细胞繁殖传代，称纵向传播。而LTR为启动子启动env等基因转录表达，形成包膜，并包装、出芽释放，传布附近细胞，称横向传播。②RV致细胞转

3、化的性质急性（快速）转化型：Ⅰ感染后短期内（几天/几周）体内出现实体瘤/白血病；Ⅱ癌基因位于病毒基因组内；Ⅲ大多可使体外培养的细胞发生细胞转化。非急性（慢性）转化型：Ⅰ感染后需较长时间才能致瘤；Ⅱ病毒基因组内不含基因；Ⅲ体外不能使培养的细胞发生转化。现已发现，鸟类Rous肉瘤病毒导致白血病。人T细胞白血病病毒导致T细胞白血病。③V-onc基因在病毒基因组中含有与细胞恶性转化能力密切相关的基因，称V-onc。因含在病毒基因组中的V-onc，其编码的蛋白质使细胞失去生长控制能力而发生转化，呈现恶性表型，有关RV的V-onc基因已发现有100多

4、种。其中有10多种与人类肿瘤发生有关。不同的V-onc均呈现有组织的特异性，不同的V-onc，一旦整合到不同组织细胞的基因组中，有时会导致肿瘤的发生。（如表）⑵人原癌基因C-onc与V-onc的关系①人原癌基因C-onc与V-onc同源②C-onc基因与特定肿瘤的关系③C-onc转化试验依据①人原癌基因C-onc与V-onc同源V-onc探针分子杂交，发现人正常细胞和肿瘤细胞中均有V-onc基因存在。这种存在于正常组织细胞中与V-onc同源的C-onc基因称原癌基因（protooncgene）病毒感染细胞后，整合到C-onc基因附近由病毒

5、的LTR启动表达，使C-onc激活，导致肿瘤。从细胞内装配释放时又可俘获C-onc，传播扩散。C-onc基因中有内含子，高度保守，表达很低，在染色体上定位，本身并不致癌，而且已成为正常细胞的生存，生长，发育，分化等生命活动中不可少的基因，如：C-myc（8q24）、C-myb（6q22）、C-mys（8q22）等。②C-onc基因与特定肿瘤的关系C-myb：白血病，淋巴瘤，卵巢癌C-myc：Burkitt淋巴瘤，肺癌，乳腺癌等C-ehl：慢性粒细胞白血病C-msh：肠癌，胰癌，肺癌C-gip：卵巢癌，肾上腺癌C-gsp：垂体腺癌，甲状腺癌

6、C-ret：甲状腺癌③C-onc转化试验依据人肿瘤细胞DNA转化鼠NIH3T3细胞，形成转化灶，可失去接触抑制，反复转化后，细胞恶性化增殖，从鼠细胞DNA找到有人的Alu重复序列，而且可分离出人的C-onc基因。⑶原癌基因异常激活机制与肿瘤发生的相关性C-onc基因本身不致癌，不含有V-onc的病毒也可使细胞发生转化。这可能与C-onc基因被异常激活有关。C-onc等位基因中只要有一个发生改变，甚至因一个密码子发生突变就能致癌。这种现象在胚系不发生，在成体中常见。因此，这与遗传性关系不大，尽管原癌基因可通过遗传而稳定传代，但异常激活与遗传

7、无关。与肿瘤发生相关可能的机制为①基因突变、②基因扩增、③染色体易位和基因重排、④病毒的启动因子插入、⑤病毒之间的相互作用。这些机制是以实验为依据结合临床例证提出的假说，有局限性。肿瘤发生机制复杂，除C-onc外可能还有其他机制。①基因突变一个密码子突变就会导致表达的蛋白异常。人膀胱癌细胞（EJ/T24）的C-rasH基因序列中的GGC（甘）变为GTC（缬）而使p21蛋白发生改变而致癌。结肠癌、肺癌细胞株中也存在类似现象。所以，C-rasH点突变是异常激活导致恶性转化的关键。通常，ras基因的第12、16位突变是突变热点，可导致p21蛋白

8、序列、空间构型改变而使功能改变。②基因扩增指某些染色体局部区域基因拷贝数增加，产生微小染色体（DM）或均匀强染色区（HSR）。结肠癌、小细胞肺癌和神经母细胞瘤的HSR区中myc可扩增100多倍