对付血癌的双重武器.ppt

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1、对付血癌的双重武器——0901班血癌简介白血病是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病。其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚并浸润其他器官和组织，同时使正常造血受抑制，临床表现为贫血、出血、感染及各器官浸润症状。AMKL是一种罕见的白血病类型，由于白细胞无法成熟形成特化细胞而永远保持幼稚状态，过量的不成熟白细胞是该疾病的主要特征，其发病数量预计随老龄化增加。目前的治疗方法1.支持治疗2.化学治疗3.骨髓移植4.靶向治疗治疗新发现来自西北大学范伯格医学院的研究人员

2、发现了两种可用于治疗急性巨核细胞白血病（AMKL）患者的有前景的疗法。相关论文发表在近期的《细胞》（Cell）杂志上。发现人发表该论文的资深作者是西北大学范伯格医学院血液学肿瘤学教授JohnCrispino这项研究发现一种通用名称为alisertib(MLN8237)的药物，可通过诱导健康细胞分裂和生长来压制不成熟细胞的增殖。此前在针对人类其他类型白血病和淋巴瘤的治疗中Alisertib的测试取得了有限的成功。然而，这种药物应该会对人类AKML有效，因为它特异地靶向了AuroraA激酶。在正常细胞发育中，该酶使得健康细胞能够适当增殖，但

3、是在白血病中它也使得年轻细胞处于混乱中不受抑制地扩增。细胞的机制决定跳过有丝分裂成为多倍体基本上是未定义的。实验过程中使用了高含量基于图像的屏幕识别小分子探针,诱导多倍体化的巨核细胞白血病细胞和作为perturbagens来帮助理解这个过程。研究涉及五个网络调节激酶的切换到多倍体。此外,我们发现dimethylfasudil(diMF,h-1152p)选择性地增加了多倍化、成熟的细胞表面标记表达式,可见巨核细胞的凋亡,恶性。一个集成的目标识别方法采用蛋白质组学和shRNA筛查透露,一个主要的目标是diMF极光激酶(AURKA)。我们进一

4、步发现,MLN8237(Alisertib),选择性抑制剂的AURKA,诱导多倍体化和表达式的成熟巨核细胞标记在急性巨核细胞白血病（AMKL)爆炸并显示强有力的anti-AMKL活动体内。我们的研究结果提供了一个理由来支持临床试验的MLN8237和其他诱导剂的多倍化和分化在AMKL。Alisertib确实有效地抑制了癌细胞增殖。当我们发现我们预测将逆转AMKL的药物已远远一路进入到临床开发阶段，事实上我们不必从头开始，这意味着我们离接近找到一种有效的疗法将只有数年之遥。Crispino期望alisertib将成为更缓和的癌症药物，而不会

5、有常规化疗的破坏性副作用。这是因为该药特异性地靶向了一种关键酶，避开了骨髓和血液中的健康细胞，相比于从前研究测试的药物将以更低剂量取得更好的疗效。范伯格医学院血液学/肿瘤学助理教授、西北大学纪念医院肿瘤学家JessicaAltman博士说：“这项研究给了我们一个科学依据将这种药物带到这种非常具有挑战性的白血病形式的早期阶段临床试验中。”Altman还是Lurie癌症中心成员。与其他的白血病专家一起，她正在设计一个多中心临床试验，计划于2013年启动。研究人员还发现了另一个针对其他类型白血病的攻击计划。在研究中通过筛查9,000个化合物，

6、他们发现dimethylfasudil提高了成熟骨髓细胞的数量，破坏了恶性细胞。Dimethylfasudil有可能用于对抗AMKL，并被患者较好地耐受。由于有迫切的需要，且该药可以获得，alisertib现在正向前发展。同时Crispino小组和西北大学分子创新和药物发现中心的其他科学家们也正在将化合物dimethylfasudil开发为一种用于临床试验的可接受的抗癌药物，这有可能需要两至三年的时间。原文摘要Themechanismbywhichcellsdecidetoskipmitosistobecomepolyploidisla

7、rgelyundefined.Hereweusedahigh-contentimage-basedscreentoidentifysmall-moleculeprobesthatinducepolyploidizationofmegakaryocyticleukemiacellsandserveasperturbagenstohelpunderstandthisprocess.Ourstudyimplicatesfivenetworksofkinasesthatregulatetheswitchtopolyploidy.Moreover

8、,wefindthatdimethylfasudil(diMF,H-1152P)selectivelyincreasedpolyploidization,maturecell-surfacemarkerex