抗癌药物I期临床试验概述.doc

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1、抗癌药物I期临床试验概述　　I期临床试验最重要的是每一位受试患者的安全性，尤其在试验新型抗肿瘤治疗方法时，新治疗方法能够带来减缓疾病进展甚至治愈疾病的希望同时，患者也可能处于治疗带来潜在的毒性风险中，安全性问题尤为现实。　　近期，Medscape医学新闻转载了美国H.LeeMoffitt癌症研究所的医生AmitMahipal和DannyNguyen共同撰写的综述，文章对患者参与I期临床试验的获益与风险进行了探讨，文章同时亦发表在Moffitt癌症研究所期刊Cancercontrol的2014年7月期。　　保障患者参加临床试验的安全及权益的规定与法规都已经付诸实

2、施。选择预期生存时间足够长的癌症患者参试验来确保数据的获取，这种操作目前仍具一定的挑战性。研究人员验证了新型的预后模型，以帮助医护人员来选择那些有可能从I期临床中受益的患者。患者选择参加I期临床试验，也可能产生一些长期的积极影响和消极影响。　　对恶性肿瘤经一线治疗后疾病进展的患者而言，现代的I期临床试验代表了一种治疗选择。近期的一些靶向性治疗I期临床试验确实提高了缓解率，参与试验的患者患病类型各不相同，此前接受多线治疗均失败。尽管患者入选I期试验后仍将面临多种风险，以及不同获益，但与过去的细胞毒药物治疗时代相比，在趋于理性的靶向治疗时代，治疗缓解率已有所提高。

3、　　临床试验获得的结果有助于回答执业医护专业人员的问题，并为临床实践提供指导。临床试验的严格设计方法直至二十世纪才得以标准化，但几个世纪前的医生们便已经掌握并应用了现代临床试验的一些理念。医学古籍《医典》一书中阐述了用于医学实验的一些指导原则。试验新药疗效的原则在此书中也有叙述，其中便包括了试验药物必须没有任何外源性的偶发质量问题，以及试验必须在人体进行等。这些指导原则的精髓形成药物试验的科学方法。　　导致药物开发临床试验在美国受到严格管制的转折点出现在1937年，制药商S.E.Massengill公司（布里斯托尔，田纳西州）的第一个特效药物磺胺公开上市期间，

4、抗生素磺胺在当时已确认具有抗链球菌所致的喉咙感染活性。然而该公司的磺胺药上市出售给消费者前并未经过动物或人体试验。　　从历史来看，I期临床试验的聚焦点已明确为获得新药可安全用于人类的最大耐受剂量（MTD），MTD与剂量限制性毒性（DLTs）相关。MTD是用于下一步的临床试验的剂量，它可以是治疗剂量或是可安全使用的最大剂量。在当前的靶向药物时代，最大耐受量常常被生物有效剂量取而代之。由于试验主要目的不针对疗效，故保持患者群体的同质性和获得可测量的肿瘤反应并非必需；尽管许多研究者的研究方案中仍然包含这些因素。　　KRAS突变状态可预测EGFR抑制剂的无疗效，常规放

5、化疗也没能获得很好的治疗结果。靶向新药RAS抑制剂安卓健的有效成分是从天然植物中提取的，因此在临床试验中表现出了良好的安全性及初步的有效性。目前正于FDA进行二期临床试验，预计2016年初发表结果。　　肿瘤学领域在过去20年中发展逐渐成熟，一部分原因在于参与肿瘤形成的各种分子通路获得认识。由于分子靶向治疗的出现带来了变革，临床研究人员需要重新思考以最大耐受量化疗组成“周期”的标准给药方案。　　实际上，经选择的分子靶向治疗，如酪氨酸激酶抑制剂已不再按“周期”使用（如伊马替尼、依鲁替尼、索拉非尼等），而是每天口服。在这种状况下，治疗目的就变为控制肿瘤而非使肿瘤消退

6、。这样一来，最大耐受剂量不一定等于最大疗效剂量。　　以依鲁替尼为例，由于药物的良好耐受性，MTD没有达到，下一步临床试验的剂量则以Bruton酪氨酸激酶受体完全结合的剂量确定。这种做法产生了一个的新问题，即I期试验设计是否仍旧以毒性作为主要研究目的。对特定药物，与其相作用的所谓分子靶点可能也是另一种疗效标志物。　　但它可能使运作复杂化，如重复取样或常规血液检验工作。这可能给患者带来更多侵入性的操作，这些操作伴有患者自身的风险或需要更频繁的血液检查，可以预见这样的做法对病例入组将造成负面影响。