Ⅰ型糖尿病免疫病理机制的探讨.doc

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1、I型糖尿病免疫病理机制的探讨摘要：I型糖尿病是一种遭受免疫系统攻击并杀死全部胰岛P细胞的自身免疫疾病，它的临床表现有很多，但是仍然不知道此病的发病机制。在本文屮，作者试图采取两种方法来诠释I型糖尿病。一种是从编码免疫调节所需蛋白质抗原这种基因来切入，另一种是采用控制细胞表面人类白细胞抗原表达的这种基因来切入。I型糖尿病易发生酮症酸中毒，需依赖外源性胰岛索来维持生命。其主要症状是血糖急速升高。临床表现有很多,一般主要为多食、多饮、多尿、消瘦，这不仅响患者的生命和生活质量，对其生命有重大的危险。本综述以生活中一些典型例子为研究对象，向大家介绍一下I

2、型糖尿病病理的研究，以其基因方面的最新进展。关键词：I型糖尿病；病理；人类白细胞抗原；蛋白酪氨酸磷酸化酶在我国，糖尿病是一种非常严重的威胁人类生命安全的疾病，而且其发病率H益增加。目前，糖尿病分为两种：I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病是一种遭受免疫系统攻击并杀死全部胰岛B细胞的自身免疫疾病，它的临床表现有很多，其病因不明确，通常认为导致免疫系统攻击并杀死胰岛B细胞，导致缺乏体内的胰岛索使得成为糖尿病。由于复杂的致病原因、困难的病理研究，I型糖尿病的研究进展一直较为缓慢。【型糖尿病定义为：病因不明，缺乏自身免疫证据，倾向发生酮症酸屮毒［1］。

3、其临床表现极具异质性，按是否暴发起病可分为暴发型和非暴发型2个亚型。冃前研究的热点就是I型糖尿病的病因。临床上一般采取用注射胰岛素的方式来对I型糖尿病患者进行主要的治疗。由于需要带着胰岛素注射液而且是在患者皮下注射，给患者生活上带来了很多的不变，此外，皮下注射胰岛索的治疗对患者的血糖还有一定的不稳定性，因此很难避免一些慢性合并症的并发［2］。1I型糖尿病基因因素病理研究全基因组关联分析(GWAS)在大约2005年的时候提出了I型糖尿病基因，冃前这种基因已经成为一种很重要的病理基因研究方向。冃前，有大约10多种的基因座被专家发现与I型糖尿病有直接

4、关系。1.1控制白细胞抗原(HLA)的表达I型糖尿病的患者体内T、B细胞非常活跃，在治疗的后期还会产牛针对胰岛素的抗体，从而导致胰岛B细胞死亡。这与目前发现的一些与I型糖尿病相类似的基因在编码上都出现了抗原呈递细胞蛋白，且主要集中编码HLA-DR和DQ两种细胞表面受体蛋白。因为DR和DQ两者极为相似，故仅用IILA-DQ阐述两者致病原理。HLA-DQ蛋白的四级结构是a、B两条蛋白以非共价键结合构成的双体蛋白。它作为自身或外界抗原细胞的表血受体，将抗原的部分多肽呈现到细胞表面，并与CD4+T细胞(辅助T细胞)的表面受体结合，激活并促进免疫细胞的分

5、化。CD4+T细胞被激活后，B细胞也开始分化增殖，从而带动整个免疫系统工作oIILA-DQ的ci亚基由基因座DQA1编码，0亚基由DQB1编码［3］。HLA-DR则更为复杂。它由基因座DRA编码ci亚基，由四个基因座同时控制B亚基则。这四个基因座中，最多有三个会出现在同一个体中，而同一条染色体不会超过两个。其中的DRB1基因座较为普遍，可以编码大量功能不同的基因(HLA-DR1-DR17),而DRB3编码HLA-DR52,并与特定的DRB1相关联。目前已经找到的与【型糖尿病关联的人类淋巴球组织抗原复合体，即人类白细胞抗原复合体，这种复合体正好是

6、符合人体的整体基因的，而口还出现在了欧洲居民和欧洲移民到美洲的居民身上，这与一些I型糖尿病的人类分布基木一致［4］。1.2编码免疫调节蛋白如今得知的编码免疫调节蛋白的基因大多与自体的免疫疾病有关。下面介绍一下PTPN22蛋白质相关的R620W基因。激活与免疫细胞相关的细胞表面受体的过程往往与受体中酪氨酸的磷酸化造成的细胞信号通路协同作用。患者在基因交配后，体内蛋口酪氨酸激酶就会迅速的增加，并且激活了在磷酸基I才I的一些活性基，因此改变了现实细胞的结构和功能，调节了T、B这两种更活跃细胞的迅速分化。不过蛋白酪氨酸磷酸化酶有着相反的作用。在通常的情

7、况下，它用來激活淋巴细胞以此来降低蛋白酪氨酸激酶的增加⑸。而PTPN22是一种蛋白酪氨酸磷酸化酶，它的性质是非受体的酸化酶，它不仅存在于树突状细胞的细胞质当中，有的时候还存在于普通免疫细胞中，它的主要功能是与一种酪氨酸激酶进行协同作用，从而发生效果来抑制淋巴细胞被激活。如果在T细胞内PTPN22发生活性消失的话，那么就会导致残留的T细胞抗原受体诱发酪氨酸磷，从而酸化。很多的I型糖尿病患者在一些情况下与正常人是很不一样的，I型糖尿病患者体内的PTPN22会突变出多形核昔酸，这会导致基因座R620W.上的精氨酸变异因而去取代原本的色氨酸。不过，在研

8、究者研究R620W突变的时候，实验结果屮却出现了与预知结果不一样的情况［6］。①普通人的皋因突变与R620W基因突变者进行对比，普通人的身体里PTPN