个人整理-组蛋白甲基化在真核基因中的调控作用.doc

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1、组蛋白甲基化在真核基因中的调控作用1组蛋白修饰的结构基础在真核生物中，核小体是染色质的基本结构单位，是由DNA和组蛋白共同构成。组蛋白分子分为H1、H2A、H2B、H3和H4等5种。核心组蛋白足由H2A、H2B、H3、H4各2个分子形成的八聚体，与其上缠绕的146bpDNA双螺旋分子构成了核小体的核心颗粒，核小体的核心颗粒之间再由约60个碱基对DNA和组蛋白H1连接起来形成串珠样结构。组蛋白富含带正电荷的精氨酸和赖氨酸，可以与带有负电荷的DNA分子紧密结合。每个核心组蛋白由一个球形结构域和暴露在

2、核小体表面的N端尾区组成，其N端氨基末端会发生多种共价修饰，包括磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化、糖基化、碳基化等。2组蛋白修饰、组蛋白密码与表观遗传学组蛋白翻译后修饰包括乙酰化与去乙酰化、磷酸化与去磷酸化、甲基化与去甲基化、泛素化与去泛素化等。这些修饰可能通过两种机制影响染色体的结构与功能：改变组蛋白的电荷，因此改变了组蛋白与DNA结合的特性；产生蛋白识别模块的结合表面，因此能募集专一蛋白复合物到它们的表面起作用。单一组蛋白的修饰往往不能独立地发挥作用，一个或多个组蛋白尾部的不同共价修饰依次发挥

3、作用或组合在一起，形成一个修饰的级联，它们通过协同或拮抗来共同发挥作用。这些多样性的修饰以及它们时间和空间上的组合与生物学功能的关系可作为一种重要的表观标志或语言，也被称为“组蛋白密码”(histonecode)，在不同环境中可以被一系列特定的蛋白质或者蛋白质复合物所识别，从而将这种密码翻译成一种特定的染色质状态以实现对特定基因的调节。组蛋白修饰与DNA甲基化、染色体重塑和非编码RNA调控等，在基因的DNA序列不发生改变时，使基因的表达发生改变，并且这种改变还能通过有丝分裂和减数分裂进行遗传，这

4、种遗传方式是遗传学的一个分支，被称为“表观遗传学”。组蛋白密码扩展了DNA序列自身包含的遗传信息，构成了重要的表观遗传学标志。图1显示的是组蛋白H3和H4的N端尾部氨基酸排列顺序、常见的修饰位点及这些位点相应的修饰方式、修饰间相互影响。从图1可见，组蛋白H3K9既可被乙酰化又可被甲基化，说明两者间存在竞争性修饰，究竟采取何种修饰视具体情况而异。Litt等研究表明，H3K9的乙酰化和甲基化间存在负相关，而H3K4乙酰化与甲基化间存在正相关，由此很容易看出H3K9和H3K4的甲基化存在拮抗作用。由此

5、可见，组蛋白修饰以及组蛋白修饰间的调节将是非常复杂的，有待进一步探索。3组蛋白甲基化和去甲基化3.1组蛋白甲基化和组蛋白甲基转移酶组蛋白甲基化是表观遗传修饰方式中的一种，参与基因转录调控，通常发生在H3和H4组蛋白N端精氨酸或者赖氨酸残基上的甲基化，由组蛋白甲基转移酶(histonemethyltransferases，HMT)催化，该酶分为组蛋白赖氨酸甲基转移酶(HKMT)、组蛋白精氨酸甲基转移酶(HRMT)2个家族。HKMT例如果蝇Su(var)3—9、Ashl，裂殖酵母Clr4、SET9，

6、酿酒酵母ySETI、set2，粗糙链胞霉菌Dim5，哺乳动物Suv39H1、Suv39H2、G9a、G9a相关蛋白(GLP)、SETBl/ESET、M1。l。、SET7/Set9、NSDl、EZH2等。其甲基化位点多位于H3N端尾区赖氨酸残基上，其中H3K4、H3K36的甲基化可以激活基因转录，而H3K9、H3K27、H3K79、H3K20的甲基化则抑制基因转录。促进基因表达，或是抑制基因表达，除取决于甲基化的位点外，还与甲基化的程度相关，即某一特定残基可以结合不同数目的甲基，赖氨酸残基的单、双

7、、三甲基化(metl、met2、met3)似乎是基因表达调控较为稳定的标记。HRMT如PRMT5、PRMTl、CARMl，其甲基化位点多位于H3N端尾区精氨酸残基上，能够单、双甲基化。一般来说，精氨酸甲基化与基因激活相关，组蛋白精氨酸甲基转移酶作为协同刺激因子被募集到目标基因的启动子区促进基因表达，若精氨酸的甲基化丢失则与基因沉默相关。3.2组蛋白去甲基化及组蛋白去甲基化酶多年以来组蛋白甲基化作用被认为是不可逆的，然而有研究显示有一种酶即Jumonjidomaincontaining(JmjC)

8、组蛋白去甲基化酶可以催化组蛋白中赖氨酸和精氨酸单、双甲基化的去甲基化，而三甲基化似乎不能被去甲基化。组蛋白去甲基化酶的发现使组蛋白甲基化过程更具动态性，也大大丰富了组蛋白修饰的复杂性。该类酶主要包括肽基精氨酸脱亚胺酶4(PAD4)和赖氨酸特异性去甲基化酶I(LSDl)等。PAD4是一种可以将甲基化的精氨酸转变为瓜氨酸同时释放甲胺的蛋白，使蛋白质精氨酸甲基转移酶失去作用位点而达到抑制甲基化反应的目的，多作用于H3、H4的多个精氨酸位点，但只对单甲基化有效，对双甲基化无效。LSDl是一种黄素腺嘌呤二