特殊药物地生物等效性评价与衡量.doc

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1、发布日期20130108栏目化药药物评价>>综合评价标题特殊药物的生物等效性评价作者劲[1]玉琥部门化药药学二部正文容      1、引言     为指导药品研发，世界多国医药监管当局均制定了相应的指导原则，这些指导原则是对药品研发过程中共性问题的解答。生物利用度和生物等效性指导原则是这些原则中的重要一类，是评价制剂是否具有可替换性的重要评价准则。按照优选顺序，FDA将评价指标按如下分类[1]：     ①药代动力学终点指标Pharmacokineticendpoint     ②药效动力学终点指标Pharmacodynamicendpo

2、int     ③临床终点指标Clinicalendpoint     ④体外终点指标Invitroendpoint     其中，药代动力学终点指标最为常用，目前通用的评价方法是置信区间法，当主要药代动力学参数对数转换后几何均值比的90%置信区间（90%CI）在80-125%时，受试制剂吸收的速度和程度与参比制剂相当，视为生物等效。药代动力学参数采用非房室矩方法计算。单剂量给药时，这些评价参数一般包括AUC0-τ、AUC(0-∞)、Cmax、Tmax，可以额外报告终端消除速率常数λz和t1/2；在稳态下测定常释制剂生物等效性的试验中，这

3、些参数包括AUC(0-τ)、Cmax,ss和Tmax,ss[2]。     但是，上述指导原则并不能适用于所有药物，例如前药、源性药物、高变异药物、窄治疗窗药物等。这些特殊药物的生物等效性评价，在检测对象、试验设计（包括剂量选择）、试验控制、评价指标等的选择上，各自存在特殊性，各国监管当局已在研究和审评实践后形成了相应的指导原则，而且有些还处在不断更新完善之中。本文对当前的进展详述如下：      2、特殊药物的生物等效性研究      2.1药物代物具有生物活性      原则上，评价生物等效性应该基于母体化合物的测得浓度，因为相对代物

4、的Cmax而言，母体化合物的Cmax对检测剂型间吸收速率的差异通常更敏感[2,3]。但是，当药物的代物具有生物活性时，以下情况代物的药代动力学参数也需要监测[3]：     1)母体药物在生物基质中的浓度过低，无法被准确测定时，例如前体药物的吸收。此种情形下，生物等效性的评估以代物的浓度数据为依据，即受试药物和参比药物的代物的AUC0-τ、Cmax几何均数比的90%CI应在80-125%。这可能是用代物的浓度数据来确定生物等效性的唯一一种情况。如坎地沙坦酯片[4,5]、阿司匹林、吗替麦考酚酯的生物等效性研究。     2)药物的活性代物经

5、由胃壁代或者其他体循环前代所形成，对药物的临床安全性和有效性有显著影响时。如维拉帕米、地氯雷他定、洛沙坦[6]等。此时建议同时测定母体和代物的浓度。与前体药物不同，此种情况下，代物的浓度数据仅作为参考，生物等效性的评估依据依然为母体药物的浓度数据，并计算置信区间。      2.2源性药物     源性药物（如氨基酸、蛋白、脂类、激素等）的生物等效性评价需要注意的问题较多，某些问题仍存在争议并亟待解决。      2.2.1基线校正     对于源性药物，由于体存在一个基底值，进行生物等效性时，应首先进行基线校正，以纠正本底水平引起的偏差

6、。具体的校正方法，视药物不同而不同。给药后，如果药物的浓度水平远远高于基底值，可以不需要基线校正，但这种情况比较少。     一般的校正方法为，在给药前测定该物质的初始浓度，在给药后再测定该物质的浓度，计算两者之差，即为药物产生的净浓度。以校正后的药代动力学参数为基础，计算两种制剂的几何均值比，并计算90%置信区间。初始浓度通常取给药前空白样品浓度。如左甲状腺素钠[7]，以给药后的实测浓度值减去给药前0h、0.25h、0.5h的药物浓度均值作为真实值。具有昼夜节律特点的源性药物，如激素类药物，可以采用点对点的校正。即在与给药后相同的采血时

7、间点上，对服药前药物的基线水平予以测定，以给药前后相应时间点的浓度差作为药物产生的净浓度。     以上两种浓度校正容易出现的问题是过度校正，即出现负值。出现负值的原因有两个[8]：①基线变化本身较大；②外源性类似物的给药可能会影响源性物质的产生水平，导致服药后基线降低。欧盟生物等效性指导原则[9]指出，基线校正还可以用每一个给药后的AUC分别减去与之对应的基础水平的AUC，采用基线校正的AUC进行生物利用度计算，可以减少因血药浓度的基线过度校正产生负值所带来的较大误差。如药物辅酶Q10软胶囊的人体药代动力学及相对生物利用度研究[10]，

8、该文献同时采用了血药浓度基线校正和AUC基线校正的方法来评价辅酶Q10软胶囊的相对生物利用度。     在进行生物等效性评价前，应事先规定基线校正的方法。对于缺乏文献报道参考的，建议预试验时至