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1、天然免疫系统的受体概述——TLRs、NLRs汇报人：马静指导教师：宋铭忻教授引言TLRs的发现与结构TLR的研究意义及展望几种重要的Toll样受体及其功能目录前言Toll样受体Toll样受体的分类与分布引言NOD1、NOD2与Toll样受体的相关性NOD受体和人类疾病NLRs的结构NOD受体的研究进展NOD1和NOD2的识别作用NOD样受体前言天然免疫系统存在于所有多细胞动物中,是机体最古老的抗感染机制之一。先天免疫在病原体入侵后能迅速被激活,形成了防御病原体入侵的第一道防线。先天免疫系统是通过特殊的模式识别受体(pattern-recognitionrecept
2、ors,PRRs)感知病原体关联的分子模式(pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMPs)来识别入侵的病原体，从而区分病原微生物与机体自身。宿主的PRRs感知病原体的PAMPs后,迅速激活一系列信号转导通路,启动宿主的防御反应,引起炎症和对感染的抵抗。哺乳动物主要具有两类PRR：一类是膜结合受体,如Toll样受体(Tolllikerecep-tors,TLRs),另一类是细胞内的模式识别受体,包括具有核苷酸结合寡聚域(nucleotide-bindingoligomerizationdomain,NOD)的NOD样受体(NL
3、R)和具有螺旋酶结构域的抗病毒蛋白RIG-1和MDA5。TLR和NOD受体，是信号转导受体，它们具有完整的传递从识别病原体信号到引起特定的下游效应信号的能力。Toll样受体一、引言Toll样受体（Toll-likereceptors,TLRs）是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLR是单个的跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生物的具有保守结构的分子。TLR是先天免疫模式识别的主要受体，通过识别病原相关模式分子，激活固有免疫系统，同时作为预警信号，向抗原递呈细胞发出警报，启动固有免疫。因此，对TLR研究是深
4、入认识固有免疫的关键环节和重要基础。二、TLRs的发现与结构发现1988年Hashimoto等在研究果蝇胚胎发育过程中，发现有一个基因(dToll)决定着果蝇的背腹侧分化，其编码的一种Ｉ型跨膜受体蛋白称为Toll蛋白。1996年，Lemaitre等发现，dToll不仅在胚胎发育中起重要作用，还参与成蝇抗真菌感染的信号转导，说明Toll蛋白在抗真菌、细菌等病原感染中的重要意义，同时也引起人们对人类Toll受体研究的兴趣。1997年Janewary和Medzzhitor等，在人体的某些细胞上有一种蛋白，它的结构与果蝇TOLL蛋白同源，遂称为TOLL样蛋白。研究证明，人
5、体内发现的TOLL样蛋白是一种受体，因此又称为TOLL样受体(TLR)。结构所有Toll同源分子都是Ｉ型跨膜蛋白质，可分为胞外区、跨膜区和胞浆区三部分。人Toll样受体胞膜外区由550～980个氨基酸残基组成,其中含有18～31个富含亮氨酸的重复序列(leucine-richrepeat,LRR),并且都含有3个胞外段辅助蛋白即MD1、MD2和RP105，参与对疾病相关分子模式（PAMP）的识别，该区域变异性大。人TLRs胞浆区由200个以上的氨基酸残基组成，与IL-1R家族成员胞浆区高度同源，该区称为Toll/IL-1R同源区(TIR)，因此TLR分子也属于IL
6、-1R超家族的成员。与胞浆区相比,TLR的膜外区LRR序列更为多变,与宿主对感染反应的特异性有关。目前，在哺乳动物及人类中已经发现的人TIRs家族成员有11个。其中了解比较清楚的有TIR2，TIR4，TIR5和TIR9。物种分布虽然TLR首次发现于果蝇，但其广泛分布于其他物种，从低等的植物如烟草、低等动物小鼠、大鼠、仓鼠到高等动物人类都发现有TLR的存在，由此人们推测TLR与物种生物进化密切相关。组织分布研究发现TLR1分布较其他TLR更为广泛，TLRs可分布于肠粘膜、脾、淋巴结、骨髓和外周血白细胞心脏，脑、肌肉、胎盘和胰腺都有分布。细胞分布TLRs分布的细胞多达
7、20余种，MuzioM等对TLR1TLR5表达于人类白细胞的研究中发现：TLR1能在所有细胞包括单核细胞、多形核细胞、Ｔ、Ｂ淋巴细胞、ＮＫ细胞中表达；TLR2、TLR4、TLR5主要表达在髓源性细胞，即表达于除T、B、NK细胞外的免疫细胞；TLR3只特异性表达在树突状细胞(dendriticcells，DC)。三、Toll样受体的分类与分布四、几种重要的Toll样受体及其功能TLR是重要的PPR识别PAMP病原体(细菌、病毒、真菌和寄生虫等)在漫长进化过程中一直保留着部分结构成分,这种结构被称作病原相关的分子模式(pathogen-associatedmolecu
8、-larp
