有机合成课件――Chapter 10 紫杉醇和青蒿素的全合成.ppt

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1、Chapter10紫杉醇和青蒿素的全合成1本章教学计划10.1紫杉醇的全合成(1)紫杉醇的简介(2)紫杉醇的合成10.2青蒿素的全合成(1)青蒿素的简介(2)青蒿素的合成2紫杉醇的结构紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤药物，其化学名为5b,20-环氧-1,2a,4,7b,10b,13a-六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2'R,3'S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]分子式：C47H51NO14;分子量：853.8910.1紫杉醇的全合成

2、10.1紫杉醇的全合成针状结晶（甲醇一水），熔点：213℃-216℃（分解），[α]20D-49°（甲醇）。可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷等有机溶剂，难溶于水（在水中溶解度仅为0.006mg/ml），不溶于石油醚。与糖结合成苷后的水溶性大大提高，但在脂溶性溶剂中溶解性降低。紫杉醇的理化性质4510.1紫杉醇的全合成1963年美国化学家瓦尼（M.C.Wani）和沃尔（MonreE.Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（PacificYew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗

3、提物。在筛选实验中，Wani和Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（AndreT.McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。紫杉醇的发现历史10.1紫杉醇的全合成1992年12月美国FDA正式批准紫杉醇用于治疗转移性卵巢癌，后又批准用于转移性乳腺癌。100公斤紫杉醇大约能治疗5万多

4、个肿瘤病人，现在国际市场上1公斤紫杉醇的最低价格是26.5万美元。紫杉醇的市场价值6红豆杉，属浅根植物，其主根不明显、侧根发达，是世界上公认的濒临灭绝的天然珍稀抗癌植物，是经过了第四纪冰川遗留下来的古老树种，在地球上已有250万年的历史。由于在自然条件下红豆杉生长速度缓慢，再生能力差，所以很长时间以来，世界范围内还没有形成大规摸的红豆杉原料林基地。中国已将其列为一级珍稀濒危保护植物，联合国也明令禁止采伐。10.1紫杉醇的全合成红豆杉从自然资源中提取药物，造福患者，本是件治病救人的好事，但如何在药物

5、开发和保护自然资源之间寻求平衡，这是我们今天必须面对的现实问题。10.1紫杉醇的全合成紫杉醇的获得途径10.1紫杉醇的全合成1.生物提取2.半合成：利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇；3.全合成：从最简单的化工原料出发。10.1紫杉醇的全合成紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有约13个国家51个研究组参与研究,实属罕见。经20多年的努力,于1994年才由美国R.A.H

6、olton与K.C.Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。后来,S.T.Danishefsky(1996年)、P.A.Wender(1997年)、T.Mukaiyama(1998年)和I.Kuwajima(1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成路线虽然各异,但都具有优异的合成战略,把天然有机合成化学提高到一个新水平。10美国加利福尼亚大学圣迭戈分校KyfiacosCostaNicolaou教授领导的研究小组1994年10月报了一条紫杉醇全合成的路线。Nicolaou法采非常简明

7、的会聚式合成战略，先分别得到含六元的A环化合物和C环化合物，然后通过反应将A环与C环连接起来并形成在其中间的含有8元环的B环，这样就得到了含有ABC环的化合物，最后完成D环的构建并连接上侧链。Nicolaou的全合成路线10.1紫杉醇的全合成10.1紫杉醇的全合成逆合成分析1210.1紫杉醇的全合成逆合成分析1310.1紫杉醇的全合成A环的合成1410.1紫杉醇的全合成1510.1紫杉醇的全合成C环前体的合成1610.1紫杉醇的全合成1710.1紫杉醇的全合成1810.1紫杉醇的全合成ABC三环体

8、系的构建1910.1紫杉醇的全合成2010.1紫杉醇的全合成2110.1紫杉醇的全合成2210.1紫杉醇的全合成D环的合成2310.1紫杉醇的全合成2410.1紫杉醇的全合成252610.1紫杉醇的全合成K.C.Nicolaou2013年5月16日下午，Nicolaou在四川大学化学学院化321作报告10.2青蒿素的全合成2710.2青蒿素的全合成10.2.1青蒿素的历史最早见于公元前168年《五十二病方》上世纪70年代发现青蒿有效部位群1972年青蒿素的分离1976年完成青蒿素的