A-抗菌药物药代动力学药效学研究技术指导原则.doc

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1、附件抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则目录目录2一、概述3（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求3（二）抗菌药物PK/PD研究意义及分类3（三）依据PK/PD研究确定给药方案的基本原则5（四）抗菌药物PK/PD研究的特点6（五）抗菌药物PK/PD研究策略6（六）本指导原则的目的及应用围8二、非临床阶段的PK/PD研究8（一）体外研究8（二）体研究12（三）感染动物PK/PD研究14三、临床阶段的PK/PD研究15（一）PK研究15（二）PD研究19（三）临床PK/PD关系建立19四、PK/PD研究的应用24（一）PK/PD研究应用于研发决策24（二）PK/PD研究

2、应用于I期临床试验24（三）PK/PD研究应用于探索性临床试验25（四）PK/PD研究应用于确证性临床试验26（五）上市后研究29（六）PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用29（七）PK/PD在制订β-酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用30五、PK/PD研究注意事项32（一）PK/PD研究局限性32（二）PK/PD研究报告格式及要求36六、名词解释38七、参考文献41附46抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则一、概述（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求抗菌药物作用特点是杀灭或抑制入侵到机体的外来病原菌而发挥药理效应，其疗效取决于抗菌药物、病原菌和机体三者相互作用的

3、结果。病原菌种类复杂，致病力不同并可能存在不同的耐药机制，是致病关键因素；机体自身免疫功能可防御病原菌入侵，其功能正常或缺陷与否可影响抗菌治疗的效果。有效抗菌治疗方案需能够保证抗菌药物在机体的感染灶中达到足以杀灭或抑制病原菌的有效浓度并维持一定的时间，能够清除感染灶的病原菌以实现治愈感染的目的，能够遏制细菌耐药性的产生，并能够同时尽可能降低抗菌药物对机体产生的不良反应。抗菌药物临床试验必须体现抗菌药物的特点，疗效评价必须同时评价杀灭或清除病原菌的微生物学疗效和临床疗效。本指导原则所涉及的抗菌药物指具有杀菌或抑菌活性，主要供全身应用的抗菌药物。（二）抗菌药物PK/PD研究

4、意义及分类抗菌药物药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK，以下简称药代动力学）研究可定量描述其在机体血液循环、感染部位体液或组织中的浓度随时间变化的规律，抗菌药物药效学（pharmacodynamics，PD）研究反映其抑制或杀灭病原菌活性的高低。PK/PD研究将药物浓度与时间、抗菌作用结合起来，阐明抗菌药物在特定剂量/浓度和特定给药方案下抑菌或杀菌效果的时间过程。抗菌药物PK/PD研究已被广泛应用于抗菌新药研发全过程。以抗菌药物体外PK/PD模型、动物感染模型和临床药代动力学研究包括经典PK和群体药代动力学（PopulationPharmacokine

5、tics，PPK）结合PD研究为基础，通过蒙特卡洛（MonteCarloSimulation，MCS）等方法的基于模型模拟的药物研发（ModelBasedDrugDevelopment，MBDD）手段，为抗菌药物各期临床试验给药方案的制定、抗菌药物群体量效关系的探索、特殊患者群体和特定患者个体给药方案的调整等提供支持性数据；可为抗菌药物对各目标病原菌的药敏折点（susceptibilitybreakpoint）的制定提供PK/PD界值（pharmacokinetic/pharmacodynamiccutoff，PK/PDcutoff），并在剂型变化、新适应证增加、新适用

6、人群、上市后给药方案优化以及药品审评审批和监管决策等方面发挥重要作用。根据PK/PD理论一般将抗菌药物分为浓度依赖性（concentration-dependent）药物和时间依赖性（time-dependent）药物两大类。浓度依赖性抗菌药物杀菌效果与其药物浓度相关，浓度越高，则杀菌效果愈强。其主要的PK/PD指数为游离（以f表示游离药物的百分率）药物的血药峰浓度（fCmax）与最低抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）的比值（fCmax/MIC）以及游离药物的药时曲线下面积（fAUC0-24）与MIC的比值（fAUC0-24

7、/MIC）。代表药物如氨基糖苷类、喹诺酮类和硝基咪唑类。时间依赖性抗菌药物的游离药物浓度在对病原菌的MIC的4—8倍，杀菌效果与浓度相关，但超过该浓度围后，杀菌速率达饱和状态，其杀菌效果与药物浓度超过病原菌MIC时间的长短有关，则主要的PK/PD指数为游离的药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比（%fT>MIC），代表药物如β-酰胺类等。此类药物中某些抗菌药抗生素后效应（postantibioticseffects,PAE）无或短，如果PAE较长，则主要PK/PD指数为fAUC0-24/MIC，代表药物如糖肽类等。必须指出PK/PD分