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《2008 年诺贝尔生理学或医学奖-HPV和hiv的致病机理.ppt》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。
1、2008年诺贝尔生理学或医学奖——人乳头瘤病毒和人类免疫缺陷病毒简介汇报人：严洪琼陈雅彤CONTENTS人类乳头瘤病毒(HPV)1.1获奖者简1.2什么是HPV1.3HPV的发现与研究1.4HPV的感染和致癌机制1.5HPV疫苗1.6HPV发现的意义1.1人类乳头瘤病毒(HPV) 获奖者简介哈拉尔德·楚尔·豪森发现致瘤人类乳头瘤病毒(HPV)可以引发宫颈癌，宫颈癌是在女性中第二常见癌症。他认为HPV-DNA在肿瘤中处于一种沉默状态，可以通过特定的病毒检测方法发现。他发现HPV属于一种异类病毒家族，只有几种HPV类型可以引发癌症。他的发现使人
2、们了解了HPV的致癌机理，促进了HPV疫苗的研发。1.2什么是HPV?人类乳头瘤病毒(HPV)是一种裸露型的DNA病毒,HPV是一组高度特异双链环状DNA,对生殖道鳞状上皮有亲嗜性。HPV颗粒呈球形，其二十面体对称，直径约45～55nm，HPV的分子长度约7.8--8kb。在人和动物中分布广泛，该病毒感染靶主要为上皮组织，显示高度的宿主特异性.HPV的结构1.3HPV的发现与研究哈拉尔德·楚尔·豪森假定HPV在宫颈癌中起到了一定的作用。他假设如果肿瘤细胞含有致瘤性病毒，那么在其基因组中就会整合有病毒的DNA。HPV基因就会促使细胞不断增殖，
3、从而通过特异的病毒DNA检测方法就可以发现。尽管研究发现只有部分病毒DNA整合到宿主基因组中，但十多年来，哈拉尔德·楚尔·豪森一直都在寻找不同的HPV类型。1983年，他在宫颈癌活体切片中发现一种新HPVDNA，从而发现了新的HPV16型病毒。1984年，他从宫颈癌患者体内克隆了HPV-16和HPV-18，而后来证明全世界大约有70%的宫颈癌患者体内都携带有这两种病毒。1.4HPV的感染性行为造成皮肤或黏膜轻微损伤，基底层细胞暴露，病毒进入机体，建立低复制游离病毒基因组，并随细胞染色体共同复制。因为宿主体内抗体的保护作用,只有很少数HPV持
4、续性感染并可能发展为CIN。细胞毒性T细胞的存在会使约80％原发感染者病毒消失，病灶自愈。在CIN持续存在的妇女中，又会有少数患者出现HPV基因的线性化、与宿主细胞基因整合，给宫颈浸润癌的最终发生提供前提条件。宫颈癌是否发生取决于HPV的持续性感染及患者的局部免疫反应状况,局部免疫主要是指细胞介导的免疫反应。免疫功能受损或免疫缺陷的女性要比正常女性更容易出现HPV持续感染，为宫颈癌的发生创造了有利条件。组织相容性抗原I(MHC-I)分子在肿瘤的免疫反应中起重要作用，宫颈癌细胞表面的MHC-1分子表达水平往往下调，并且TAP等功能元件多见受损
5、，这样瘤细胞便可逃避免疫监视。1.4HPV的致癌机制HPV的致癌作用与HPVDNA的整合有关。HPV感染宿主细胞后以游离状态引起细胞感染,首先潜伏于基底细胞层,其DNA作为独立的外源染色体游离于细胞核内,病毒核酸整合到宿主细胞内,使宿主细胞发生突变,发展为癌。E6通过E6AP泛素途径降解p53蛋白，导致p53蛋白失活，促进它在细胞内降解，破坏细胞增殖周期的检测点，导致遗传性状改变的积累，产生恶变的基因型。E7蛋白可干扰抑癌蛋白Rb与转录因子E2F的结合导致细胞增殖周期紊乱，使细胞失去正常控制，DNA无限复制，使细胞发生癌变。高危型HPV的D
6、NA可以长时间整合到宿主的基因组里并不断地转录翻译,这些被整合的细胞可以获得无限增殖的能力,这是由于HPV质粒通常在E2基因序列区断裂后随机插入宿主细胞的基因组里,使得E2蛋白不被表达,而E2蛋白对于癌蛋白(oncoprotein)E6和E7的表达具有调节作用,结果E6和E7被大量表达并通过各种不同的分子机制使宿主细胞获得了永生。研究证实E6结合p53蛋白抑制这一抑癌因子的功能,结合BAK蛋白等Bcl22家族蛋白抑制细胞凋亡,促进细胞增殖;E7结合RB蛋白抑制这一抑癌因子的功能,激活cyclinA和E推动细胞周期的进展,等等,所有这些均是细
7、胞永生进而癌变的分子基础。在缺乏人为干预的情况下细胞获得无限增殖能力后进一步发展为宫颈上皮内瘤样变(cervicalintraepithelialneoplasia,CIN),最终进展为浸润癌.游离形式和整合形式HPV的作用HPV从基底细胞到表层细胞l4Week早期基因表达E4/E56周早期基因表达E6/E7病毒DNA继续快速复制HPV感染CIN2/38周L1L2蛋白形成，病毒重组将病毒颗粒释放至宫颈与阴道分泌物游离整合E6、E7引发宫颈癌的机理当你下载一个精彩的游戏或者一部电影时,通常会不小心染上电脑病毒------有些基因也是如此E6g
8、eneproductbindsp53E7geneproductbindspRbSG1G2MGOGOGrowthsignalP53andpRB“Allclearsignals”Mi
