非酒精性脂肪性肝病线粒体相关的分子通路.pdf

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1、诊断学理论与实践2014年第l3卷第2期·专家论坛．非酒精性脂肪性肝病线粒体相关的分子通路宋科秀．曲仲(同济大学附属上海市第十人民医院内分泌代谢病科，上海200072)关键词：非酒精性脂肪性肝病；胰岛素抵抗；线粒体；氧化应激；核受体中图分类号：R589．2文献标识码：A文章编号：1671—2870(2014)02．0125—04DOI：10．3969~．issn．1671—2870．2014．02．004近年来．以肥胖、糖尿病、脂代谢异常为代表的尤其是解偶联蛋白一2表达增加．促进ATP水平的下代

2、谢性疾病在全球范围内不断增加。非酒精性脂肪降[41。然而，具体机制仍不明确，但在人类和啮齿类肝病(nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD)的发动物NAFLD模型中．电子传递复合体I活性和复病率也在逐年增加NAFLD是一种肝脏病理生理合体Ⅳ酶活性的下降已被证实变化的综合征．从肝脏脂质沉积到肝脏脂肪变性、NAFLD的发病还与活性氧(reactive0xvgen纤维化、肝硬化，最终可发展为肝细胞癌。NAFLDspecies，ROS)的增加有关，ROS可能在电子传递体疾病

3、谱主要包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性活性的损伤过程中起重要作用[5]。同时．NAFLD病脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis．NASH)及程中．肿瘤坏死因子仅(tumorneerosisfactorOt。其相关的肝硬化和肝细胞癌NAFLD的发病主要TNF．仅)表达增加、脂联素水平降低，而TNF．0【与线与线粒体功能障碍、胰岛素抵抗、氧化应激、脂肪细粒体DNA的氧化损伤有关[61。脂联素基因敲除小鼠胞因子分泌紊乱等因素有关．但具体的作用机制目的电子传递体酶活性下降

4、．而腺病毒介导的脂联素前尚未明确本文主要对近年来发现的与NAFLD高表达可修复脂联素水平[71。可见，NAFLD病程中发病相关的线粒体信号通路、核受体作一介绍，以线粒体功能障碍的机制是复杂且多方面的期能为NAFLD的治疗提供新的靶点线粒体氧化应激在NAFLD发病机制中的作用线粒体功能障碍在NAFLD发病中的作用NAFLD发病早期．通过增加电子传递体的还线粒体在调节脂肪酸代谢中起重要作用有研原当量来增加脂肪酸的B一氧化，进而导致线粒体复究发现．线粒体在NAFLD发病中起重要作用lll。正合体I和线

5、粒体复合体111ROS产生增加嘲NAFLD常个体通过线粒体脂肪酸B．氧化和极低密度脂蛋病程中．线粒体电子传递体逐渐受损．使不能被完白分泌．来维持体内脂质摄取与合成的相对平衡。全氧化的游离脂肪酸在细胞质中聚集游离脂肪酸进入线粒体进行B一氧化或酯化为三酰最近的数据表明．双磷脂酰甘油氧化修饰可能甘油．最终均以极低密度脂蛋白的形式被分泌，而是联系氧化应激与胰岛素抵抗及NAFLD的重要机脂肪酸的氧化受阻或氧化过度及极低密度脂蛋白制[91多项抗氧化研究评估了氧化应激在NAFLD发的产生增加均可导致脂肪肝的形

6、成。病中的作用维生素E是一种能抑制自由基产生的肝脏线粒体通过增加脂肪酸氧化速率．来加快抗氧化剂．并因此成为治疗NAFLD的合理选择l1ol。肝脏中沉积脂质的清除12]临床研究表明．NAFLD目前．维生素E治疗只限于非糖尿病性NAFLD，且患者的脂肪酸氧化增加促使其肝脏三磷酸腺苷通过活组织检查证实为NASH的患者_11】此外，能(adenosinetriphosphate．ATP)水平下降【。此外，随改善心血管疾病预后的药物白藜芦醇．也被用于着NAFLD病程的进展．肝脏ATP的水平也下降『31，N

7、AFLD治疗的研究_121已有研究指出．白藜芦醇可能通过激活Sirtl和腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine基金项目：中华医学会临床医学科研专项基金monophosphateactivatedproteinkinase．AMPK1通(12020550355，)；申康慢病综合防治项目(SHDC12012303)路来减少NAFLD模型中肝脂肪生成，减少氧化应通讯作者：曲伸E．mail：qushenen@hotmail．tom激的发生_l31。改善肝脂肪变性_l31。白藜芦醇也可能通过抑制线粒体复合

8、体Ⅲ和V激活AMPK通路．从而二、过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome减少ATP合成。然而．这些结果目前仍缺乏足够的proliferatoractivatedreceptor，PPARs)临床证据支持。PPARs有仅、、131a3种不同的亚型。PPAR(x是肝脏脂质平衡的感受器．与脂肪酸结合可促进脂线粒体功能障碍与胰岛素抵抗肪酸活性，增加脂肪酸的B氧化。非诺贝特类药物是一种最常见的PPARc~激动剂．目前已用于糖胰岛素抵抗是肝脏、肌肉、脂肪组织对正常浓尿病和代谢综合征的治疗。大量动物