结核病患者GSTM1、GSTT1基因多态性与抗结核药致肝损害的相关性研究.pdf

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1、箜蕉瘟兰照登堡鐾盘查垫!!堡!!旦蕴!鲞蔓i塑』!!!!堡圣竺丝旦丝壁蔓!堕!!堡!箜!!!!!y!!：!!塑垒；·189··综述·结核病患者GSTMI、GSTTI基因多态性与抗结核药致肝损害的相关性研究卢艳强林明贵肺结核是由Mtb感染引起的慢性传染病，是严重危害疗方案强调以INH、RFP、PZA为主的多药联合化疗，由于人民健康的传染病之一。公元1882年德国微生物学家这3种药物对肝脏均有不同程度的损害，剂量越大、疗程越RobertKoch首先发现Mtb，至今已一个多世纪。结核病在长，肝损害的发生概率就越高；因联合用抗结核药诱导肝损某些发达国家已得到基本控制，但在第三世界国家，它仍是

2、伤的发生率及严重程度因个体差异而不同，目前l临床尚难预一个常见病、多发病。排菌患者是主要的传染源，人体感染测口]。抗结核药导致肝损害的临床表现各异，如何在治疗中Mtb后不一定发病，仅抵抗力低下时才会发病[1]。临床特点预防或尽量减少服用抗结核药后诱导的肝损害，为结核病患为潜伏期长，多呈慢性过程；经过及时的诊断及合理的治疗，者提供个性化治疗，使治愈率更高、提高患者的生活质量是大多可痊愈[2]。结核病至今仍在全球范围内流行，全球有临床上的难题之一。1／3的人口(约20亿)被Mtb感染过；结核病患者约2000万服用抗结核药治疗的最初几个月中，如果保肝效果差，例，每年新增结核病患者800万～

3、1000万例，死亡约300万会导致血液内转氨酶严重升高[9]。导致肝损害的因素包括：例[2j。我国Mtb感染者近3．3亿，现有结核病患者590余万年龄偏大、营养不良、患有其他肝病、其他诱发肝损害的疾例，约占世界结核病患者的]／4，每年死于结核病的人数达患，但导致肝损害的机制到现在还是无法很准确、清晰地加25万例，是其余各种传染病死亡总数的2倍[31。总之，肺结以解释[I“。目前研究显示，抗结核药物导致肝损害的遗传核是一个病因明确、预防有措施、治疗有方的传染病，只有倾向只关注于药物代谢基因，例如N-乙酰转移酶(NAT2)和“查出必治、治必彻底”才有可能使结核病的流行情况得到细胞色素P4

4、50(cYP450)酶，他们在INH的代谢过程中起控制。了重要的作用n“。INH代谢产生反应活性代谢产物，代谢合理的化学药物治疗(简称“化疗”)可使病灶内细菌消产物与肝脏中的细胞大分子结合，并且对细胞有损害作用。失，并最终达到痊愈。化疗对结核病的控制起着决定性作INH的代谢率取决于基因表型与代谢快、慢有关[1¨“。一用。常用抗结核药物，血液中(包括巨噬细胞内)药物浓度在些研究显示，亚洲人种NAT2的多态性与抗结核药物导致常规剂量下，达到试管内最低抑菌浓度的10倍以上时才能肝损害的易感性之间有着显著的关系[1“。相反，对高加索起杀菌作用，否则仅有抑菌作用。异烟肼(INH)和利福平人的研

5、究报道显示两者间没有显著的关系-15。。另外，INH(RFP)在细胞内外均能达到该水平，但INH有肝功能损害，通过NAT2和细胞色素P4502EI(CYP2E1)两条代谢途径进周围神经炎等不良反应；RFP有肝功能损害、过敏反应等不行交替产生毒性代谢产物。慢乙酰化作用在INH诱导肝损良反_直[“。吡嚷酰胺(PzA)能杀灭吞噬细胞内酸性环境中害中风险更大，因为慢乙酰化作用导致CYtEEl调节通道的的Mtb，但有胃肠道不适、肝损害等不良反应[5]。服用抗结代谢转移¨6。。核药及一些其他药物导致肝损害是一常见问题。GSTMI、GSTT／基因药物性肝损害谷胱甘肽s转移酶(GST)是一个基因家族

6、的产物，是Ⅱ相代谢酶。GST可以催化这些结合作用，谷胱甘肽转移酶药物性肝损害是指由药物或其代谢产物为起因而引起的肝细胞机能和胆汁分泌机能障碍的病理形态，因暴露于一存在多种组织特异性表达同功酶。根据蛋白序列的相似性及抗体交叉反应性，它们由a、队7c3类亚单位构成[1川。GST种药物或另一种非感染源两发生的与肝功能受损相关的肝是在细胞解毒方面起重要作用的多功能酶复合家族。胞质损害[6]。药源性肝损害是引起肝功能异常的常见原因，占整G孵分成4类：a、肚、丌和0。根据蛋白质序列、等电点、底物个药物不良反应的10％～15％，而且仍呈不断上升的趋势。特异性将GST分为8类[18。。1989年12

7、月欧洲和美国专家达成共识，将肝损害定义研究发现GSTFl和GSTF2基因位于22条染色体上，为诊断有临床意义的肝脏检查异常，并通过分析其他临床数在长度为50kb范围之内，它们有相似的结构，并由相似边据进一步确诊[7]。随着耐药Mtb的增多，目前的抗结核化界范围的5个外显子组成[1引，大约20％的高加索人是杂合的基因。GSTTl基因长度为8．1kb，而GS'tT2基因长度仅为3．7kb，人类GSTTl—1酶与鼠的MGSTTl—1酶是同源作者单位：100091