碳酸酐酶Ⅸ与乳腺癌.pdf

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1、中华乳腺病杂志(电子版)2014年12月第8卷第6期ChinJBreastDis(E1ectronicEdition)，December2014，Vo1．8，N0．6·43··综述·碳酸酐酶Ⅸ与乳腺癌冷婕吴斌缺氧是肿瘤微环境的代表性特征之一。肿瘤以，CAIX的组织分布有力地证明了肿瘤细胞对其微环境中氧浓度的波动可引起肿瘤细胞的一系列的依赖性。反应，如凋亡途径的失活、存活途径的激活、侵袭1．2CAIX的结构和功能性和转移性表型的诱导、糖酵解代谢途径的转变CAIX是一种跨膜糖蛋白，是zn依赖的金属和新生血

2、管的生成等。血供不足的肿瘤细胞在缺酶，也是15种人类碳酸酐酶家族中的一员。氧环境中，被迫采用能量转换效率低下的无氧呼CAIX在胞外区有一个活性中心，能有效催化CO：吸模式。为满足能量需求，肿瘤细胞上调其呼吸转换为HCO一和H，是促进细胞碱化、进行碳酸作用强度进而使排酸增加，导致细胞外pH值下氢盐转运的先决条件j。CAIX运用其胞外的活降，使其在缺氧和细胞外低pH条件下仍能维持化区域催化周围较近区域的CO，并与碳酸氢盐细胞内的pH值，并杀死周围正常细胞。低氧和转运体有效地合作。这一催化过程导致该区域的酸

3、化是肿瘤微环境的两个代表性特征，两者相互碳酸氢盐离子迅速产生，并直接呈递给碳酸氢盐协同作用，通过改变肿瘤基因表达谱和重塑肿瘤转运体，如生电碳酸氢钠协同转运蛋白NBCel和细胞表型，促进肿瘤的侵袭和转移¨。阴离子交换蛋白2(anionexchanger2，AE2)等，进碳酸酐酶(carbonicanhydrase，CA)Ⅸ作为碳而转运至细胞质。在那里，它们能和质子一起酸酐酶家族的一员，主要催化CO+H：O—H+产生CO：，并且，CO能通过分泌的形式离开细胞HCO一这一反应。它能通过调节细胞膜内外气体并酸

4、化细胞周围环境J。CAⅨ的胞外催化结构交换、离子转运等，维持肿瘤细胞在缺氧状态下细域与AE2、CAIX与NBCel在试管内反应的实验证胞膜内外的酸碱平衡，并且，研究证实CAⅨ的表据，以及CAⅨ通过这些转运体加速碳酸氢盐转达程度与缺氧呈正相关。本文就CAⅨ在乳腺运的实验证据均支持该假说。众所周知，CAIX癌方面的研究进展作一综述。被内吞，细胞受体信号不仅在细胞表面而且在核内体介导，但这又很容易被忽略J。CAIX存在于1CA家族细胞内可能有其特殊的生理学意义。1．1CA家族及其组织分布CA家族分布于人类几

5、乎所有的正常组织中，2缺氧微环境与CAIX的调控参与组织问CO：／HCO，一的转运、pH的调节、离子不管是明显的缺氧症还是轻微的氧供减少，转运、钙化作用、生物合成和信号转导等。CA各CAIX都会做出敏感的反应。CAⅨ编码基因的转亚型，如CA1／、CAIV、CAXU、CAⅫ等可在不同的录被缺氧诱导因子1(hypoxia．induciblefactor1，组织中表达。一些亚型仅在特定的肿瘤细胞中表HIF．1)及缺氧反应原件(hypoxia．responseelement，达，如CAⅡ在肾癌和乳腺癌中表达。

6、相反，CAHRE)所调控。HRE是CAⅨ基因核心启动子的Ⅸ在大多数正常组织中缺失(只在胃及膀胱上皮一个重要组成成分，定位于转录起始位点前，临近组织中大量表达)，但在肿瘤细胞中却大量地过表处有一个特异性蛋白1(specificprotein1，SP1)结达，特别是在侵袭性更强的肿瘤变异型中J，所合位点。这个SP1一HRE结构是CAIX转录的一个主要调控者，它可能通过细胞密度或依赖酸化过DOI：10．3877／cma．j．issn．1674—0807．2014．06．008作者单位：646000四川泸州，

7、泸州医学院附属医院乳腺外科程来诱导CAIX转录。研究发现缺氧可调节CAIX通信作者：吴斌，Email：wwbb129@sina．tommRNA的剪接J，缺氧还可诱导cAMP增加、蛋白·44·中华乳腺病杂志(电子版)2014年12月第8卷第6期ChinJBreastDis(ElectronicEditi0n)，December2014，Vo1．8，No．6酶A活化，使细胞内CAIX尾端的THr443磷酸者其生存率明显降低。在浸润性乳腺癌中，原发化，从而活化CAIX蛋白¨⋯。然后，磷酸化的肿瘤CAIX的表

8、达是总生存率的一个独立预测因THI443介导信号到胞外的催化结构域，导致CA子。Kaya等¨对1996-2008年期间111例乳腺Ⅸ蛋白水平发生变化进而调节pH值。癌患者进行ER、PR、HER．2等免疫组织化学检CAIX是一个非常稳定的蛋白，半衰期为40h，测，必要时还进行HER一2的FISH检测，并研究了缺氧能诱导其胞外域从细胞表面裂解和释放。在HIF．1Ot及CAIX的表达与肿瘤分期、分级、淋巴结某些细胞类型和条件下，缺氧能通过细胞内成分转移、肿瘤大