人卫版药剂学第七版 第五章 药物制剂的稳定性.ppt

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1、第五章药物制剂的稳定性1本章要求1.掌握制剂稳定性化学动力学公式及计算2.掌握药物稳定性试验方法3.掌握影响制剂降解因素及稳定化方法4.熟悉稳定性重点考察项目5.熟悉经典恒温法2第一节概述第二节药物稳定性的化学动力学基础第三节制剂中药物的化学稳定性第四节药物及制剂的物理稳定性第五节药物与药物制剂稳定性的试验方法第六节固体药物制剂的稳定性本章内容3药物制剂稳定性研究范围水解、聚合、氧化等化学稳定性沉淀、分层、结块、吸湿等物理稳定性微生物污染、发霉、腐败等生物稳定性§5.1概述4一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药效降低产生毒副反应造成经济损

2、失保证产品质量，新药申请必须呈报有关稳定性资料合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益5二、研究药物制剂稳定性的任务探讨影响药物制剂稳定性因素与提高制剂稳定化措施研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。6第二节药物稳定性的化学动力学基础反应级数多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级处理（一）零级反应C=C0–k0t-dC/dt=k01952年应用于药物稳定性考察71.反应级数（二）一级反应-dC/dt=kClgC=-kt/2

3、.303+lgC0t1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k（三）二级反应8化学动力学基本概念半衰期(t1/2）、有效期（t0.9）半衰期是指药物分解一半时所需时间有效期是指制剂中的药物分解10％所需时间9获得预期结果的办法：精心设计实验对实验数据进行正确的处理化学动力学参数（如反应级数n、k、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理。10第三节制剂中药物的化学稳定性降解反应水解氧化其他异构化聚合脱羧主要途径11一.水解1.酯类药物的水解盐酸普鲁卡因盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛

4、果芸香碱、华法林钠122.酰胺类药物的水解（1）氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。青霉素、氯霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等。酰脲和内酰脲、酰肼类药物、肟类药物也能被水解。13（2）青霉素和头孢菌素类青霉素类药物分子中存在-内酰胺环，在H+或OH-影响下，易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为-氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物-内酰胺环，易水解如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效14（2）青霉素和头孢菌素类青霉素-内酰胺环在H+或OH-影响下，易开环失效。氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水

5、解产物为-氨苄青霉酰胺酸。NH215头孢菌素类药物-内酰胺环头孢唑啉钠16二.氧化药物的氧化过程与化学结构有关酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物等易被氧化药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成为废品。171.酚类药物18维生素C（抗坏血酸）2.烯醇类去氢抗坏血酸19维生素C的氧化2,3-二酮古罗糖酸20维C的氧化L-丁糖酸215.其他类药物芳胺类吡唑酮类磺胺嘧啶钠安乃近氨基比林22盐酸异丙嗪噻嗪类盐酸氯丙嗪232324三.其他反应1.异构化（光学异构、几何异构）光学异构(opticalisomeriz

6、ation)：可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)左旋肾上腺素水溶液在pH4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。25制剂中药物的化学降解途径水解酯类、酰胺类、糖苷类氧化酚类、烯醇类、芳胺类、其他类药物其他异构化、聚合、脱羧、脱水，与其它药物或辅料作用26影响制剂中药物降解的因素pH值广义酸碱催化溶剂离子强度表面活性剂基质或赋形剂一、处方因素271.pH对药物氧化的影响pH值的调节●兼顾稳定性溶解度药效●尽量用药物同离子的酸/碱282.广义酸碱

7、催化有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广义酸碱催化(Generalacid-basecatalysis)缓冲体系中较常见广义酸碱催化考察方法:增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变解决方法:尽量使用低浓度缓冲体系293.溶剂的影响lgk=lgk∞-k’ZAZB/e说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。速度常数介电常数；溶剂=时的速度常数离子或药物所带电荷药物离子与攻击离子电荷相同，lgk对1/作图,直线斜率将？在处方中采用低的溶剂将?药物离子与进攻离子电荷相反，采取低的溶剂?304.离子强度的影响Lgk=lgk0+1.02ZAZBlgk-l

8、gk0k——降解速度常数；k0——溶液无限稀(=0)以lgk对μ1/2作图得一直线，其斜率为1.02ZAZ