多环芳烃暴露对DNA甲基化的影响.pdf

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1、·综述与进展·JMedRes，Sep2014，Vo1．43No．9多环芳烃暴露对DNA甲基化的影响王君黄丽华金银龙摘要多环芳烃是一类不完全裂解产物，多环芳烃暴露引起的基因组的低甲基化和特定基因的高甲基化与人类癌症和其他疾病相关。甲基转移酶起重要作用。本文从多环芳烃暴露对基因组总甲基化水平、特定基因甲基化、甲基转移酶及宫内暴露几个方面综述了多环芳烃暴露对DNA甲基化的影响。关键词多环芳烃DNA甲基化研究进展[中图分类号]R12[文献标识码]A多环芳烃类(polycyclicaromatichydrocarbon，复杂的分子致癌机制中充当了重要角色。本文PAHs)是一类典型的环境化学污染物

2、，主要由煤、烟将从以下几个方面综述多环芳烃暴露对DNA甲基化草和其他一些有机化合物高温加热或燃烧不完全时的影响。产生。它普遍存在于空气、食物、饮用水和土壤中，已一、多环芳烃暴露与基因组总甲基化水平知多种PAHs具有致癌、致突变和发育毒性。近年来基因组总甲基化水平的改变会增加基因组不稳越来越多的研究证明，PAHs暴露引起的肿瘤等一系定性。研究表明，PAHs暴露能改变基因组总甲基化列健康效应中，遗传物质的损伤不仅涉及其一级结构水平。许多体外体内的实验表明，PAHs的代表物质的序列变化也会影响到其空间结构的改变，这就是表苯并(a)芘(BaP)的暴露可以导致细胞的甲基化改观遗传学范畴，其中DN

3、A甲基化是最早发现的也是变，并且与暴露剂量高度相关。Yauk等将小鼠暴研究比较深入的表观遗传机制，也是近年来研究的热露于城市工业区空气污染源中的颗粒物，3周后发现点问题卜。实验小鼠的精子细胞全基因组有高甲基化现象，并在DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的作用下，小鼠的肺中检测到了PAH—DNA加合物，证明小鼠以s一腺苷甲硫氨酸提供甲基供体，将其甲基转移到暴露了PAHs。Duan等在一项体外研究中用煤焦脱氧胞嘧啶环第5位碳原子形成甲基化脱氧胞嘧啶炉燃放的物质处理人支气管上皮细胞(16HBE)时，(5mC)的共价修饰。DNA甲基化是重要的表观遗传发现在产生高浓度的BPDE—DNA加合物的同

4、时也学修饰之一，能调控体内基因的表达，DNA甲基化与有以LINE一1为代表的基因组的低甲基化现象，说基因表达呈负相关，在启动子区低甲基化与转录活明煤焦炉释放物质中含有大量的PAHs，也提示LINE性呈正相关(非启动子区甲基化例外)，基因本身的一1的低甲基化或许可以用作PAHs暴露的生物学标甲基化与基因表达也有弱的负相关。肿瘤细胞发生志物。时常出现DNA甲基化模式的变化，主要包括甲基化职业暴露多环芳烃的人群研究也显示，多环芳烃转移酶表达水平的提高、基因组整体甲基化水平降低能够影响人外周血白细胞DNA基因组总甲基化改和CpG岛局部甲基化水平的异常升高，可以沉默或变。在一项对波兰焦炉男工的病

5、例对照研究中发现，激活致癌关键通路中的关键基因，导致基因组不稳定慢性暴露高浓度的PAHs对DNA甲基化的状态有一而提高肿瘤的发生率。研究证实，PAHs暴露导致的定的影响。研究以49名不吸烟的焦炉男工为病例遗传损伤已经不足以解释复杂的多阶段致癌过程，组，以43名资料匹配与之相匹配的未暴露人群为对DNA甲基化作为被熟知的一种表观遗传机制在解释照组，发现病例组外周血以LINE一1和Alu序列为代表的全基因组高甲基化的百分数与PAHs暴露有关(P<0．0001)。而Alegria—Torres等对墨西哥基金项目：卫生行业科研专项基金资助项目(201002001)作者单位：100021北京，中国

6、疾病预防控制中心环境与健康相关圣路易斯省39名PAHs暴露的制砖工人进行了小样产品安全所本的横断面研究中发现，在尿1一OHP浓度偏低的情通讯作者：金银龙，研究员，电子信箱：jinyinlong1951@sina．tom况下(0．18p,g／g尿肌酐0．023～1．110，低于预期的职·152·医学研究杂志2014年9月第43卷第9期·综述与遢展·业暴露水平)则显示暴露水平与以Alu片段为代表的且往往发生在基因变化和表达改变之前，这些都为筛DNA的总甲基化水平呈负相关。此次研究是用焦磷选PAHs暴露的早期健康效应指标或生物学标志物酸测序法测定了血液样本中的DNA甲基化。由此可提供了可能。

7、见，职业暴露PAHs对DNA甲基化的影响并不能完三、多环芳烃暴露与甲基转移酶全一致，原因可能是职业暴露有太多的混杂因素，比目前，在哺乳动物体内发现的甲基转移酶(DN-如不能排除重金属对基因组甲基化影响的干扰、暴露MTS)有5种，分别为DNMT1、DNMT2、DNMT3a、DN—浓度的差异等，另外实验室分析技术的差异也能导致MT3b、DNMT31。有甲基转移活性的有DNMT1、DN—最终结果的不同¨。从作用机制的角度，也发现MT3a、DNMT3b