凋亡机制的研究进展-论文.pdf

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1、·922·中国药物与临床2014年7月第14卷第7期ChineseRemedies＆Clinics，July2014，Vo1．14，No．7凋亡机制的研究进展冯劲宜张傲雪刘元豪杜宏智徐婉斐郭建红细胞凋亡是指由体内外因素触发细胞内预存的死亡程相关基因，具有诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖的作用，其编序而导致的细胞死亡过程。为程序性细胞死亡(programmed码的产物p53蛋白是一种负调控因子。当细胞DNA发生损celldeath，PCD)的形式之一，与生命体的生长发育，清除损伤伤时，p53基因通过刺激

2、CKI表达引起Gl期阻滞，同时启动和衰老的细胞，以及防止癌细胞的发生有着密切的关系，是DNA修复．直到DNA被修复为止：若DNA过度损伤而无法细胞的一种基本生物学现象。细胞凋亡不仅是一种特殊的细修复，p53则诱导细胞发生凋亡，以清除受损细胞，保证遗传胞死亡类型，而且具有重要的生物学意义及复杂的分子生物的稳定性。而当p53基因发生突变后，即丧失了诱导细胞凋学机制。亡的能力，可以抑制细胞凋亡，同时使野生型p53受到抑制，细胞凋亡这一概念由Kerr等[1]于1972年提出．在随后使细胞发生恶性转化。的

3、几十年中，对其研究不断深入，发现凋亡的发生是多因素、1．3livin基因：Livin基因为凋亡抑制基因，定位于染色体多阶段和多基因严格控制的过程，细胞在诱导凋亡相关因素20q13，有6个内含子和7个外显子，长4．6kb，可编码作用下启动信号转导。凋亡相关基因接受死亡信号后按预定livin和livinB2种蛋白质，这2种蛋白质功能上没有本质程序启动合成执行凋亡所需的多种酶，通过级联反应等降解的区别．在成年人的心脏、脾脏、胎盘及卵巢组织中呈现高表底物，导致细胞呈现凋亡特征性的形态和生化改变．是细胞达

4、Livin蛋白是凋亡抑制蛋白(inhibitorofapoptosispro—的主动死亡过程。teim，IAP)家族的成员之一，到目前为止，该家族已经发现了凋亡的典型形态学特征包括细胞皱缩、核浓缩、染色质8个成员。边集、DNA降解、膜起泡、核和胞质断裂形成凋亡小体，通过与其他家族成员相似，Livin含有1个杆状病毒IAP重复特异性的识别凋亡小体被巨噬细胞或小胶质细胞等细胞吞序列(baeulovirusIAPrepeat，BIR)和1个环指(ringfinger)结噬，在溶酶体中被降解。在这一过程

5、中细胞内容物一般不发构。大量的研究发现，Livin的表达有肿瘤组织特异性，在一系生外泄，故不会引起炎症反应l2．。列肿瘤组织中均存在高表达，包括：结肠癌llo]、肺癌[11,12]、白血近几年的研究在细胞凋亡的基因调控、凋亡信号转导通病13]、鼻咽癌等，而Tanabe等l1]的研究结果显示，肺癌组织路等方面都取得了显著的进展。的livin阳性表达率显著高于非癌肺组织，提示该基因具有一1细胞凋亡的基因调控定的诊断价值，并有可能成为抗肿瘤治疗的潜在靶点，通过与细胞凋亡有关的基因被分为3类．分别是促细

6、胞凋亡抑制livin基因表达，增加肿瘤细胞凋亡的易感性，促进肿瘤基因、抑制细胞凋亡的基因以及在细胞凋亡过程中起协助作细胞凋亡并抑制其增殖。因此，livin作为促凋亡治疗靶点的用的基因治疗为肿瘤的基因治疗提供新的、有前途的手段。1．1Bcl一2(Bcelllymphomal／leukmia2)基因家族：Bcl一2基因2细胞凋亡的信号转导通路最早是在人淋巴瘤染色体中分离出来的，以后又逐渐发现与凋亡是由十分复杂的信号转到通路所调控的，目前已知Bcl一2基因同源的Bax、Bel—x、Mcl一1、Bad、

7、Bak等。它们的共同有3个主要的信号转导通路：线粒体通路、死亡受体通路及特点是各自分子内部都含有同源结构1和2(BH1、BH2)，大内质网通路多数Bcl一2家庭成员之间BH1和BH2可形成同源二聚体或2．1线粒体通路：在动物细胞中，线粒体通路是最普遍的凋异源二聚体．这种复杂的聚合使得这些分子可以调节彼此的亡机制和细胞凋亡核心。凋亡诱导信号如射线、化学药物、钙活性，参与对凋亡的正负调节。其中，Bcl一2、Bcl—x和Mcl一1为稳态失衡等作用于线粒体膜，使其跨膜电位降低，这种跨膜抑制细胞凋亡基因，

8、以Bcl一2作用最强：Bad、Bax为促细胞凋电位的降低来源于线粒体膜通透性(frr)的改变，的改变亡基因。研究表明Bcl一2／Bax的比值对细胞凋亡的发生具有受线粒体通透性转换孔(MPTP)的调控。通过对游离的线粒决定性作用[5]。有研究表明，Bcl一2家族成员间相互作用的阐体的观察可以发现ATP合成减少、胞质中钙离子浓度升高、明可能成为癌症治疗的新靶点。细胞内活性氧含量增多、PT孑L开放、膜电位降低、呼吸链解1．2p53基因：人类p53基因是细胞凋亡调控的一个重要的耦连、线粒体内渗透压升高、