丙型肝炎病毒动物模型的研究和应用进展-论文.pdf

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1、Oct．2013．33(5)实验动物比较医学LaboratoryAnimalandComparativeMedicine411doi：10．3969／j．issn．1674—5817．2013．05．018丙型肝炎病毒动物模型的研究和应用进展于耀程-，汪爱勤z，尹文z，胡兴斌3(第四军医大学1．航空航天医学系，2．基础部微生物学教研室，3．西京医院输血科，西安710032)[摘要]丙型肝炎病毒(HCV)是导致慢性肝炎、肝硬化和肝细胞肝癌的重要病因之一。HCV感染对全球约1．7亿人造成影响，并且处于肝硬化和肝细胞肝癌的发病风险中。对HCV敏感性较高的物种主要局限于人类和灵长类动物。缺乏稳定的易感

2、动物模型，极大限制了对HCV的感染机制、变异、复制、翻译以及与机体之间的作用关系的研究。本文就HCV动物模型研究和应用进展作一综述。[关键词]丙型肝炎病毒(HcV)；动物模型[中图分类号]Q95—33【文献标识码]A【文章编号]1674—5817(2013)05—041l一04丙型肝炎病毒(HepatitisCvirus，HCV)是引起慢HCV最早发现于1975年，最初被定义为非甲非乙性肝炎、肝硬化以及肝细胞癌等慢性肝病的主要病型肝炎病毒。而对于该病毒广泛独立的研究与认识原体。据统计，目fj{『全球感染HCV的人口共约1．7亿，则是基于用含有感染HCV的人血清感染黑猩猩宿人是人类免疫缺陷病毒感

3、染人口的3～5倍⋯，HCV感主。Choo和Houghton等_2_用该病毒的正链RNA转染己成为危害人类健康的重要公共卫生问题。但由录出互补的cDNA，并证明其可以编码HCV抗原。于HCV的高度变异性，加之HCV感染严格的种属嗜随后，在实验中又用该cDNA转录翻译出的抗原做性导致缺乏合适的细胞和动物实验模型，致使对其感底物，用酶联免疫测定法检测循环血中的抗体。染、致病的分子机制研究以及抗病毒药物、疫苗而后，该病毒被命名为HCV。的开发进展缓慢。动物模型主要有黑猩猩感染模有研究表明，黑猩猩感染HCV后有40％最终、树晌感染模型、人类肝脏嵌合小鼠模型及病转为慢性，这与人类相似。但黑猩猩与人类有所毒

4、蛋白转基冈小鼠模型。虽然上述已建立的HCV不同的是，其慢性携带者没有发生肝纤维化和肝硬实验模型均存在一定的局限性，但基于此类模型的研化，仅1例黑猩猩被报道有HCV相关的肝细胞肝究，不仅拓展了对HCV感染及致病机制的认识、为癌【。并且黑猩猩感染HCV后，用干扰素(IFN)治抗病毒药物与疫苗的开发明确了靶点与方向，而且为疗效果不明显，病毒载量几乎不变。Olsen等【4_使用核苷酸类似物和蛋白酶抑制剂治疗HCV感染的黑猩建立合适、有效的实验模型奠定了基础。猩可以降低其体内的病毒载量。Tomoguri等_5J研究1黑猩猩表明干扰素与利巴韦林联合使用对HCV感染的黑猩猩有很好的疗效。Thimme】研究表

5、明，感染HCV黑猩猩是目前公认的最理想的HCV实验动的黑猩猩的HCV特异性CD8+T细胞在肝内富集量物，HCV在其体内感染过程与在人体十分相似。比在循环血中高的多，并且最初的病毒清除和之后的HCV载量控制都与肝内的HCV特异性CD8+细胞女稿日期】2013—01一O9有关。Shoukry等[71发现HCV的清除还与早期针对[基金项目】国家自然科学基金(编号：81171637，31172166)NS3等优势抗原表位的CD4+T淋巴细胞应答有关，【作者简介】于耀程(1991一)，男，学员CD8+和CD4+T细胞的共同作用可以导致急性期病【通讯作者】尹文(1969一)，男，教授，从事肝炎病毒疫苗及其

6、毒水平的下降，但不能完全清除病毒。Barth等[8]在动物模型研究。E—mail：yinwen@fmmu．edu．cn胡兴斌(1976．)，男，主治医师，讲师，主要从事输血黑猩猩体内的实验表明，中和抗体在感染早期可以与感染研究。E—mail：hxbyqh@fmmu．edu．cn抑制HCV的复制，他们的研究还表明增强CD8+T细412实验动物与比较医学LaboratoryAnimalandComparativeMedicine胞和NK细胞活性可以增加IFN基冈的激活量和染，随后又注入人HCV阳性血清。但是山于所产IFN—I／II的产量，这进一步支持了特异性免疫在阻生病毒水平低，而且人鼠组织相容性

7、复合物有明显l卜病毒再复制方面的作用。黑猩猩模型的应用促进差异，故不能应用于HCV抗原递呈环节以及针对了许多重要的发现。例如在体外山HCVcDNA转HCV适应性免疫发生机制的研究【I引。有研究在录的RNA在可以感染黑猩猩_91。同样的，利用黑2011年建立了新的人源化小鼠模【19,20]，该模在猩猩模型还证明了CD4+和CD8+T细胞在控制HCvSCIDsJ~鼠模型的基础上为了克服其缺乏获得性免疫