囊泡运输调节机制的发现——2013年诺贝尔生理学或医学奖简介-论文.pdf

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1、58生物学通报2014年第49卷第2期囊泡运输调节机制的发现2013年诺贝尔生理学或医学奖简介郭晓强(解放军白求恩军医学院生化教研室河北石家庄050081)摘要细胞内特定蛋白质的靶向定位对于正常功能的发挥具有重要意义，而该过程由囊泡运输介导完成。谢克曼利用遗传学工具首先从酵母中筛选出多个囊泡运输相关基因；罗斯曼则用生物化学方法从哺乳动物细胞中鉴定出多个囊泡出芽和融合的相关分子并初步阐明其作用机制；苏德霍夫则发现钙离子调节突触囊泡释放神经递质的分子机制。这些研究拓展了对细胞内物质精确定位的理解，同时也更新了对部分疾病发生机制的认识。3位科学家由于“细胞内主要运输体系——囊泡运输调节

2、机制的发现”而分享了2013年诺贝尔生理学或医学奖。关键词囊泡运输诺贝尔生理学或医学奖谢克曼罗斯曼苏德霍夫中国图书分类号：O26文献标识码：A细胞内每时每刻都在制造大量蛋白“货物”．包括谢克曼和罗斯曼，他们决定首先鉴别出囊泡包括激素、神经递质等，这些“货物”需要精确定运输的相关分子。位以保证其正常功能的发挥和实现，目前已知这2囊泡运输基因鉴定些物质的运输通过囊泡(vesicle)介导完成。囊泡1975年，谢克曼从斯坦福大学获得博士学位，运输对蛋白质的有序分布和定位具有十分重要的导师是科恩伯格(ArthurKornberg，1959年诺贝尔意义，若功能异常，将损害细胞功能并导致疾病

3、发生理学或医学奖获得者)，谢克曼重点研究细菌生。2013年10月7日，罗斯曼(JamesE．RothDNA复制机制。并掌握了低等生物实验操作方man)、谢克曼(RandyW．Schekman)和苏德霍夫法。毕业后，谢克曼进入加州大学圣地亚哥分校跟(ThomasC．Stidhof)3位科学家由于“细胞内主要随辛格(SeymourJonathanSinger，生物膜流体镶嵌运输体系——囊泡运输调节机制的发现”而分享模型提出者)研究膜结构．不久谢克曼发现哺乳动了诺贝尔生理学或医学奖物细胞过于复杂，因此决定寻找新的模式细胞进1问题提出行研究口]。当时，哈特韦尔(LelandHarriso

4、nHar—早在20世纪70年代，帕拉德(GeorgePalade，twell，2001年诺贝尔生理学或医学奖获得者)以酵1974年诺贝尔生理学或医学奖获得者)等结合形母为材料研究细胞周期取得了重大突破．这给予谢态学和细胞组分分离方法观察到细胞内不同的细克曼极大信心，他决定选择大多数科学家都认为不胞器间存在蛋白运输，如分泌蛋白需要首先进人适合研究分泌机制的酵母细胞作为材料。内质网，然后通过高尔基体加工后分泌到细胞外．1976年，谢克曼成为加州大学伯克利分校助显微镜下观察到该过程由一种被称为囊泡的结构理教授，他开始运用遗传学方法寻找酵母细胞内介导完成⋯。借助显微镜，研究人员对囊泡运输

5、进的囊泡运输相关分子。谢克曼和助手首先利用显行了观察，发现囊泡可从一个膜上出芽或剪切，然微镜和细胞化学染色方法，观察到酵母内存在与后运输到另一膜处与其结合或融合，多种类型的哺乳动物细胞类似的囊泡结构．并推测这些囊泡囊泡有序往返，将所包含的蛋白“货物”精确运输对于酵母细胞内酶的运输具有重要意义。因此运到正确位置。但当时的研究仅停留在形态描述上，输受阻将影响酵母生存。谢克曼和他的学生诺维对分子机制涉及较少，许多重要问题并未解决，如克(PeterNovick)筛选到大量温度敏感型酵母突囊泡如何从膜上出芽、囊泡如何确定“货物”去变体，这些突变体在低温下可正常生存；但温度升处，以及如何实现

6、与靶膜(而不是其他膜)的特异高后可造成酵母死亡。谢克曼从中检测到2株突性融合等[23。这些问题引起了许多科学家的关注．变体，原本应分泌到胞外的酶却滞留于酵母体内，2014年第49卷第2期生物学通报59同时酵母体内积累了大量未分泌囊泡(图1)。谢克码破译等研究中显示出巨大优势，但却遭到了许曼将这些突变造成酵母囊泡运输遗传的基因命名多科学家的质疑。他们认为囊泡运输依赖于空间为“分泌基因”，而这2个基因首先确定为seel和位置，而体外无细胞体系会不可避免地破坏囊泡see2E。谢克曼和学生对酵母突变体进行大规模筛间的空间联系，根本无法完成蛋白运输。选，最终获得23个参与蛋白质分泌的基因，

7、根据罗斯曼根据部分蛋白在运输过程中需要糖基它们作用途径(如内质网、高尔基体或其他)的差化修饰这个原理，创造性地设计出一个检测蛋白运异而将其分为3类l4]。遗传和生化分析进一步显示输相关元件的无细胞试管体系。罗斯曼获得2份匀酵母中的囊泡运输在哺乳动物中也普遍适用。谢浆，一份含G蛋白(需修饰)但缺乏高尔基体糖基克曼利用酵母遗传学分析所获得23个分泌基因转移酶：另一份缺乏G蛋白但拥有高尔基体糖基(seel—sec23)开创了囊泡运输分子机制研究的新领转移酶。2份匀浆在单独状态下都无法完