2014春季巡讲-cmap

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1、欧易生物欢迎您的到来！扫描二维码关注微信公众号会后出示给工作人员，可获得小礼品一份基于基因表达的药物研发策略李纪勤博士jiqin.li@oebiotech.com上海欧易生物医学科技有限公司2014年3月21日药物研发“themostfruitfulbasisforthediscoveryofanewdrugistostartwithanolddrug”——JamesW.Black•Chemicalsimilarity•ProteinstructureNetwork-based•Protein-proteininteractiondrugdiscovery•Sig

2、naling•Geneticinteraction•MetabolicCsermelyP,etal.PharmacolTher,2013,138:333-408动物模型or细胞模型动物模型的缺陷：并非所有的化合物都能进行动物筛选在动物个体水平上的遗传操作不能系统实现在全基因组水平上利用动物作为筛选模型花费太高4研究手段DNA甲基化、mRNA表达谱水平、蛋白组水平、代谢组水平？所分析的细胞样品量可能很少待分析化合物数量大用于药物研发需要具备特点：1.单次分析费用较低2.技术手段通量很高3.技术平台具备一定的综合性和系统性目前只有mRNA表达谱芯片技术能满足

3、以上特点的需求如何确定新化合物活性？Querycmap数据库化合物处理细胞差异基因LambJ,etal.Science,2006,313(5795):1929-3566如何快速确定疾病可能的治疗药物？正常组织阿兹海默病差异基因病变组织Querycmap数据库DAPHDAPHLambJ,etal.Science,2006,313(5795):1929-357如何解决治疗中的抗药性问题？Dexamethasone治疗敏感急性白血病差异基因治疗抗性QuerycmapDexamethasone数据库rapamycinDexamethasone&rapamycinLambJ

4、,etal.Science,2006,313(5795):1929-3588cmap数据库美国麻省理工大学Broad研究所Gloub实验室利用表达谱芯片数据找到小分子化合物、基因和疾病之间的内在联系：ConnectivityMapLambJ,etal.Science,2006,313(5795):1929-359cmap数据库的构建4个肿瘤细胞系：MCF7、PC3、HL60、SKMEL5用FDA批准的164种小分子化合物药物处理细胞，设置空白对照处理和对照细胞提取RNA后，表达谱芯片检测，得到每个基因的表达比值数据库网址www.broad.mit.edu/c

5、mapLambJ,etal.Science,2006,313(5795):1929-351010cmap数据库截止目前，cmap数据库中的化合物已经增加到1309个，7000多张表达谱数据，可供研究者免费去检索该数据库。11cmap数据库的应用老药新用发现先导化合物药物机理研究12应用之一：老药新用QuXA&RajpalDK.DrugDiscovToday,2012,17(23-24):1289-129813应用之一：老药新用健康成年人禁食40h差异基因恢复饮食脊髓损伤患者差异基因寻找抑制肌肉萎缩小分子康复训练后熊果酸体内试验体外实验KunkelSD,eta

6、l.CellMetab,2011,13(6):627-63814应用之二：发现先导化合物QuXA&RajpalDK.DrugDiscovToday,2012,17(23-24):1289-129815应用之二：发现先导化合物QueryCD34+mRNA表达差异AMLcell特征调控机理HassaneDC,etal.Blood,2008,111:5654-566216应用之三：药物机理QuXA&RajpalDK.DrugDiscovToday,2012,17(23-24):1289-129817应用之三：药物机理雄激素LNCaPcelllinemRNA表达差异特征雄

7、激素+化合物LNCaPcelllinemRNA表达差异LNCaPcelllineAR抑制剂特征活性类似化合物17-AAG17-DMAGHSP90inhibitorHieronymousH,etal.CancerCell,2006,10(4):321-33018应用案例：传统中药四物汤的分子作用机理研究美国FDA药物毒理评价中心香港中文大学四川大学中药四物汤是补血调经之主方，专门用来治疗妇科血症，被称为“妇科第一方”。四物汤是由当归、川芎、白芍和熟地四味中药组成。在四物汤中至少检出九种具有生物活性的植物化合物，其中FerulicAcid和Paconiflori

8、n是建议作