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时间:2017-12-10
《3-氯-1-苯丙酮还原制备重要药物中间体3-氯-1-苯丙醇方法综述》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、万方数据第06期3一氯一1一苯丙酮还原制备重要药物中间体3一氯一1一苯丙醇方法综述综述专论3_氯一1一苯丙酮还原制备重要药物中间体3_氯一1一苯丙醇方法综述周蕊王兴涌(中国矿业大学化工学院,江苏221116)摘要:综述了国内外由3一氯一l一苯丙酮还原制备抗抑郁药物重要中间体3一氯一1一苯丙醇的方法,并对各类方法进行了综述比较,提出采用植物细胞法还原3一氯一l一苯丙酮的构思。关键词:3一氯一l一苯丙酮;不对称还原;微生物;植物细胞中图分类号:TQ243.4文献标识码:A文章编号:1672—8114(2009)06-0001-04’3一氯一1一苯丙醇,特
2、别是手性的3一氯一1一苯丙醇是合成托莫西汀、氟西汀、尼索西汀等抗抑郁药物的重要中间体,随着抑郁症困扰着越来越多的现代人,抗抑郁药物的合成业越来越受到人们的重视。有文献⋯可知,托莫西汀、氟西汀和尼索西汀均可采用3一氯一1一苯丙酮还原得到中间体3一氯一1一苯丙醇,然后进一步得到托奠西汀、氟西汀和尼索西汀。如图1:目前,在国内尚无厂家能够提供3一氯一1一苯丙醇成品,可见,在以3一氯一1一苯丙酮为起始原料合成托莫西汀、氟西汀和尼索西汀合成路线中,手性3一氯一1一苯丙酮还原成为3一氯一1一苯丙醇是非常重要的一步。下面将目前国内外已经报道的3一氯一1一苯丙酮还原
3、制备3一氯一l一苯丙醇的方法进行简单介绍,比较其优缺点,以促进同行间的交流学习。1化学法.3一氯一l一苯丙酮的还原是典型的不对称还原,在采用化学法进行不对称还原中以手性硼烷派生物作为还原剂或催化剂是最常用的方法,在已报道的文献中,主要分为以下几种类型:作者简介:周蕊,中国矿大在读研究生,应用化学专业。’通讯联系人1.1NaIK)BH4还原Robertson,K.等【2】以硼氢化钠作为还原剂,在乙二醇二甲醚溶剂中还原了3一氯一l一苯丙酮:OOH反应中硼氢化钠因具有四氢硼离子复盐结构,此结构的阴离子具有亲核性,可以进攻带有正电荷的碳原子,将负氢离子转移,
4、因此可将羰基还原成羟基,达到还原的效果。但是此方法中采用了价格相对较高的乙二醇二甲醚作为溶剂,成本较高,因此,郭莉娜【3】在其基础上采用了甲醇作为溶剂,用价格较低的硼氢化钾代替硼氢化钠也实现了还原,并通过实验证明,当摩尔比3一氯一1一苯丙酮:硼氢化钾=1:O.8时,收率可达到92.4%。1.2一氯二异松茨基甲硼烷(Ipc2BCI)还原BrownHerbertC.等f4】采用一氯二异松茨基甲硼烷(Ipc:BCl)作为还原剂也还原了3一氯一l一苯丙酮,高对映体选择性得到3一氯一1一苯丙醇:由量由+ok一弘+南竺骂8I+少一氯二异松茨基甲硼烷(Ipc:BC
5、I)tJE)禹于手性的硼烷派生还原剂,与其它不对称还原手性催化剂相万方数据化工中间体ChemicalIntermediate2009年第06期oCl(-)-托莫西汀(一)一氟西汀(+)一尼索西汀比,Ipc2BCl具有以下优点:制备方法相对简单,且反应生成的副产物可以在一定条件下回收再利用;还原的通用性较强。适用于很多潜手性底物的还原;不存在类似手性嗯唑硼烷类催化剂的配体结构对对映选择性影响很大等复杂问题;还原潜手性芳香烷基酮对映体选择性很高,几乎可以达到单对映体纯。1.3嗯唑硼烷催化还原手性嗯唑硼烷类催化剂最早是Corey实验室制得,由s一2一(--
6、苯基烃甲基)吡咯烷和BH,·THF反应制得的嗯唑硼烷(oxzaborolidine),它们是一类在分子内最靠近的两个位置上分别含有路易斯酸基和路易斯碱基的化合物,这种特殊的结构使硼烷和反应物中的羰基同时得到活化,是BH,·THF还原前手性酮的高效催化剂。嗯唑硼烷能使反应生成预期构型的高对映选择性的相应手性醇,Corey把这一类反应称为CBS还原【5】。(+)一托莫西汀(+)一氟西汀(一)一尼索西汀图1后来,CoreyE.J.等【6】利用CBS还原得到了3一氯一1一苯丙醇:oi:BH3,cat.Q以上在还原3一氯一1一苯丙酮过程中都采用了手性的催化剂或
7、者还原剂进行了不对称还原,此类还原在过去的几十年研究中已经取得了很大的进步和成就,但是却依然存在着手性催化剂还原剂制备复杂,甚至很难制备、原料成本昂贵、立体型选择差、反映条件苛刻、环境污染严重等问题。2微生物法万方数据第06期3一氯一1一苯丙酮还原制备重要药物中间体3一氯一l一苯丙醇方法综述为了解决以上化学方法中存在的问题,越来越多的科学家开始选择微生物法进行不对称还原的研究,采用特定的菌种微生物细胞作为还原剂进行手性酮的还原。与化学法相比这类反应具有选择性强、催化效率高、反应条件温和、价格低廉等优点,同时,这些特点也适应了不对称合成中选择性要求高、
8、反应类型复杂等要求,在特定反应等场合显示了功效。日本的伊藤美智夫和小林良则于1992年发表的专利【似】中作过
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