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1、RelevanceofTNF‑agenepolymorphismsinnonalcoholicfattyliverdiseaseTNF-a（肿瘤坏死因子-a）基因多态性与非酒精脂肪肝病的相关性医学资料1非酒精性脂肪肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)成为常见肝病.指女性肥胖症伴2型糖尿病的患者,虽无饮酒史,但肝脏病理类似于酒精性肝炎的综合征.以肝细胞内脂肪堆积为主的临床病理综合征，包括肝细胞的脂肪沉积、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化.其发病具体机制尚未清楚,目前普遍认为与
2、胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)密切相关。NAFLD发病与瘦素基因、细胞色素P450基因、脂联素基因、肿瘤坏死因子基因、脂肪酸转运蛋白基因和解偶联蛋白基因的作用有关,下面将探讨NAFLD发病的分子机制.summarize医学资料21、TNF-a人类肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)基因属HLA-Ⅲ类基因,定位于6号染色体P21.3上,至少包含5种多态性的微卫星.其中TNF-a基因和TNF-β基因片段各长约3000个碱基对,都包含4个外显子和3个内含子.TNF-a和
3、TNF-β发挥生物学效应的天然形式是同源的三聚体.TNF-a以两种形式存在,即结合于细胞膜的26D的TNF-a前体和可溶性的17DTNF-a活性型.后者以三聚体形式与细胞表面的TNF受体(TNFR)结合,介导多种生物学活性.医学资料3TNF-a在NAFLD的发病机制中发挥重要作用.近年来的研究发现TNF-a参与肥胖相关的IR（胰岛素抵抗）,并且与IR的程度呈正相关。实验发现,TNF-a基因敲除小鼠在诱发肥胖后不能产生IR。TNF-a可使肌肉、肝脏、脂肪组织的胰岛素受体自身磷酸化水平下降，并干扰胰岛素受体底物一酪氨
4、酸残基的磷酸化，干扰胰岛素的信号传导。1.1TNF-α对IR的影响医学资料4（一）IKK／NF-kB通路(IKK.TNF-a、IL-1、IL-6.PI3-K)（二）C-Jun氨基末端激酶c-junN-terminalkinase，JNK）通路（三）细胞因子信号抑制物（suppressorsOfcytokinesignaling，SOCS）通路(TNF-a、IL-1β、IL-6、IFN-γ)（四）其他途径(PKCζ.mTOR)炎症导致IR的分子机制医学资料51.2TNF-α基因的位点突变近年研究发现TNF-α启动子
5、区域中的两个位点(-238、-308)发生鸟嘌呤(G)向腺嘌呤(A)的突变,原来可被限制性内切酶NcoⅠ、MspⅠ识别的位点缺失,核苷酸序列不能被切断,其直接结果就是影响TNF-α的体外表达量。医学资料6西班牙Aller对66例肝活检证实的NAFLD患者TNF-α基因G308A位点多态性进行研究发现，21%患者为G308A基因型（突变型），72%患者为G308G基因型（野生型）。与野生型相比，带有突变基因型的患者胰岛素抵抗、TNF-α水平更高，而脂联素、骨钙素(osteocalcin)水平更低，汇管区炎症、纤维化
6、程度也更重。医学资料71.3TNF-a其他位点突变TNF-a其他位点的突变也有报道。对糖尿病患者的一级亲属检查发现，糖尿病患者一级亲属中TNF-a-863A等位基因发生率低，sTNFR2浓度高TNF-a位点的多态性也与胰岛素抵抗有关。另外的多态性纯合子-857T等位基因，在患有糖尿病的肥胖患者中出现的机会要高于糖耐量正常的消瘦者，TNF-a-1013位点的多态性则与糖尿病无关医学资料81.4TNF-α对其他因子的影响TNF-α为影响脂联素水平的重要因素,导致脂联素水平下降并进一步引发NAFLD.医学资料9其他相关
7、联的分子机制脂联素基因adiponectin脂肪酸转运蛋白fattyacidtransportprotein4,FATP4解偶联蛋白基因uncouplingprotein,UCP医学资料102、脂联素基因Yamauchi发现脂联素通过降低肥胖鼠肌肉和肝脏中TG（甘油三酯）浓度,可减轻IR。Menzaghi在评价脂联素基因的变异性是否与IR相关中,通过对413个非糖尿病的高加索患者的两种SNPs(单核苷酸多态性)进行分析,发现45位的T变为G,276位的G变为T,此脂联素多态性与IR关系密切.Hara对糖尿病易感轨
8、迹进行基因扫描,发现其定位于3q27,而这正是脂联素基因(APM1)所在.从而证明了APM1和2型糖尿病在45和276位点上存在着相关性.间接地反映了脂联素基因和NAFLD相关.脂联素(adiponectin)是Schereretal[21]近年发现的一种脂肪细胞特异性细胞因子,其编码基因位于染色体3q27,包括3个外显子和2个内含子,他的空间构架有二聚体、三聚体和6个三
