PCSK9在血脂调节中的研究进展.pdf

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1、·176·国际心血管病杂志2014年5月第41卷第3期IntJCardiovascDis，May2014，Vo1．41，No3PCSK9在血脂调节中的研究进展韩旭龙明智【摘要】血脂异常是最重要的心血管疾病危险因素之一，降脂可减少动脉粥样硬化及其并发症的发生发展。他汀类药物能有效降脂，并已形成标准的治疗方案。然而，许多患者在最大耐受剂量的情况下血脂仍不能达标。人前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSKg)基因与血脂代谢密切相关，它通过降解低密度脂蛋白受体(LDI，R)升高血胆固醇水平。【关键词1血脂异常

2、；低密度脂蛋白胆固醇；前蛋白转化酶枯草溶菌素9doi：10．3969／j．issn．1673—6583．2014．03．014降低低密度脂蛋白胆固醇(IDL1c)是目前对心化和凋亡有关，属于前蛋白转化酶家族中的一员。血管疾病进行干预的有效措施之一，可减少动脉粥其编码的蛋白质曾称为神经细胞凋亡转化酶一1样硬化及其并发症。欧美的治疗指南中提出，高风(neuralapoptosisregulatedconvertase1，NARC一险心脏病患者的LDI，C推荐目标为70mg／dl[1]。1)，主要由信

3、号序列(1～30氨基酸)、前结构域(氨他汀类药物通过降低LDL-C水平可有效地降低心基酸31～152)、催化结构域(氨基酸153～425)和羧血管疾病风险，但他汀类药只能使患者胆固醇水平基末端结构域(氨基酸426～694)组成]，可在肝降低4()～55，仍有很多患者尽管使用了高剂量脏、小肠、肾脏及神经系统中表达]，主要由肝脏分他汀类药物，仍无法使LDLC达到目标值。人前蛋泌。PCSK9蛋白的表达受许多转录因子的调控，其白转化枯草杆菌／丝氨酸蛋白酶9(proprotein中最主要的反式激活因子为S

4、REBP一2(sterolconvertasesubti¨sin／kexin9，PCSK9)在低密度脂responseelementbindingprotein2)l_【j。PCSK9蛋蛋白受体(LDLR)的降解中起着举足轻重的作白由肝脏分泌后，进入血液与LDI一R上的表皮生长用l2。]。PCSK9通过与I．DI一R结合，降解LDI一R因子A(EGF—A)结合，形成PCSK9一EGF—A复合从而升高血中LDI一C水平，该过程与血脂代谢密切物，减少LDL-R的回收利用，增加其退化口。”]，促相关。

5、因此，阻断PCSK9与LDL—R的结合，已成为使IDI一c的聚集。目前已证实，PCSK9基因为家血脂异常一个新的治疗靶点。族性高胆固醇血症的第3个易感基因(另外两个分1PCSK9的作用机制别为LDL—R基因和apoB基因)l1I12]。1．1IDI一R1．3PCSK9的突变分型LDI一R是一种多结构域蛋白，在肝细胞表面的根据PCSK9基因突变对血胆固醇水平的影响，表达是决定血浆LDL—C水平的重要因素，在维持胆将其分为功能获得型突变和功能缺失型突变。功能固醇平衡中起着核心的作用j。LDLR能识别

6、并获得型突变比较罕见，可增加PCSK9功能并降低结合含有载脂蛋白(apo)B一100和apoE成分的脂蛋I．DL-R的表达，从而升高血液中胆固醇的水平l_副；相白(主要是LDL)，进入肝细胞内部被网格蛋白有被反，功能缺失型突变可减少IDI，R的退化，更多地驻小窝内化，网格蛋白解离出LDL—R，而含apoB和留在肝脏表面，从而降低胆固醇浓度，降低患心血管apoE成分的脂蛋白则通过溶酶体降解释放出胆固疾病的风险。与那些缺乏这种突变的患者相比，功能醇¨。IDI一R又回到肝细胞表面再结合含apoB缺失型

7、突变可使LDDC降低15～28，缺血性心和apoE的脂蛋白，如此循环往复，进而有效清除血脏疾病的发生率可降低47～88[。液中的IDI一C。2PCSK9抑制剂1．2PCSK9的作用2．1作用原理人PCSK9基因最早被发现与神经系统细胞分他汀类药物、胆汁酸多价螯合剂、依泽替米贝这些药物的作用机理都是通过刺激LDL—R表达上作者单位：210011江苏，南京医科大学第二附属医院心内科调而降低肝细胞中胆固醇的量，这一过程受到机体通信作者：龙明智，Email：longmzh@hotmail．corn的精密

8、调控。此外，他汀类药物也可引起PCSK9国际心血管病杂志2014年5月第41卷第3期IntJCardiovascDis，May2014，Vo1．41，No3·177·的表达上调]，这可能在一定程度上限制了一些降开展，主要是评价长期用药的安全性与耐受性。脂药物在降低IDI一c方面的作用。因此，抑制AMG145第一和第二阶段试验的结果也证明了PCSK9可作为提高他汀类药物降脂作用的有效PCSK9抑制剂的安全性和有效性l2。在第二阶段方法。试验中，受试者分为2组，一组每2周接受AMG1452．2PCS