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1、2全0国3老年性痴呆与相关疾1病学术会议生物标志物在帕金森病早期诊断中的价值和应用研究陈生弟上海瑞金医院NewthoughtsforoldehallengesinADteratmentXinM-inLi,MD.,Ph.D.,FRCPCProfessorofsPcyihatyrandRuthHurdResehChairDitor,NeuroseieneeResearehacrcer,,PrograaeulytofMedieineUinversiytofManitobaMotbaE0W2CanadalnFwi耐ep
2、gian3R。阿尔茨海默症(AD)是一种最常见的神经退行性疾病目前的治疗方法只能有限地改善一些临床症状,所以寻找新的治疗策略仍然是现代医学巫须解决的一大难题。,越来越多的证据表明AD患者的脑白质发生变性但这种白质病理改变在AD中的病因病理作用还不甚清楚。我们研究发现抗精神病药物哇硫平具有神经保护作用,可以减轻酮鳌,。合剂curPiozen(CPZ)诱导的小鼠脑白质损伤改善AD模型小鼠的记忆和认知行为障碍,我们利用CPZ处理APP/PSI小鼠来进一步模拟AD的白质损伤同时使用哇硫平来预防和,修复白质损伤在动物模型
3、上来研究白质损伤与AD病理学改变及认知功能障碍之间的关系。以及其细胞学和分子学机制提供了一系列实验证据来支持白质损伤是AD的重要致病因素,,,的假说证明保护和修复白质损伤的药物可以防止记忆力衰退减缓AD病理进程提出在,。临床上应考虑将白质作为治疗AD的新靶点同时对现在临床的问题和思路进一部探讨二苯乙烯昔对多种老年性痴呆动物模型的影响及其作用机制,,,,,,李林张兰张如意王蓉孙芳玲张丽李雅莉,首都医科大学宣武医院药物研究室神经变性病教育部重点实验室,阿尔茨海默病(AD)是一种多因素相关的复杂性疾病仅针对单靶点或单
4、致病途径的药物不易取得好的疗效。而且通常干预时机太晚,当诊断出痴呆时患者脑内已有大量神经元死亡。因此,应当针对多靶点、多途径治疗,同时将治疗时机提前到痴呆发生前,才有可能。在AD的药物干预领域实现新的突破二苯乙烯昔,,,’一一一一,(2354几trahy击oxystizbene2。卜。glueosideTSG)是从传统中药何首乌中提取的主要。、有效成分我们在多种拟AD动物模型(包括Appv7171转基因小鼠模型Ap脑室注射小、、鼠模型鹅膏覃氨酸基底前脑注射致胆碱能损伤拟AD大鼠模型微泵恒速灌注叠氮钠致线一-5全
5、国老年性痴呆与相关疾病学术会议3粒体损伤拟痴呆大鼠模型、自然衰老大鼠和小鼠、一半乳糖致自由基增高脑老化小鼠模型、、,高胆固醇血症致增高大鼠模型慢性脑缺血致痴呆模型大鼠上发现TSG灌胃给p药能,:够明显改善模型动物的学习记忆功能其作用机制包括(l)降低海马区神经元APP和卜,,:分泌酶表达减少皮层和海马Ap含量减少颖叶皮层淀粉样斑块的数目和面积(2)降低一一,,大脑皮层和海马区炎性细胞因子ILlp和IL6含量减少炎性反应相关因子的n1RNA表达一,,:减低环氧酶2水平(3)降低脑内过氧化脂质含量增加谷肤甘肤含量提
6、高超氧化物歧,,;化酶活性提高总抗氧化能力(4)提高脑内线粒体细胞色素C氧化酶活性改善海马区,n;神经元线粒体超微结构的病理改变增强多种能量代谢酶的识NA表达(5)增高海马区,,,,突触素表达保护突触超微结构增高突触数量增强CaMKn磷酸化活性提高突触可塑、、,;性(6)增高大脑皮层和海马神经营养因子NGFBDNF及其受体rTkArT妞的表达增一、、;强神经元信号转导通路中重要因子IRslpI3Kp7os6K和卜cREB的表达(7)增高大,,。脑皮层和海马Cl护汀活力提高M一胆碱能受体结合力减轻胆碱能神经元的丢
7、失和死亡,,上述结果表明TSG能够改善多种拟AD动物模型的学习记忆功能在AD复杂发病机制的,、,多个途径具有良好的药效学作用尤其具有神经保护神经营养作用且对线粒体和突触具,,。有明显的保护作用可望用于AD的早期干预从而阻止或延缓痴呆的发生与进程TSG,。己获得国家药监局新药临床研究批件目前正在进行治疗轻中度AD的2期临床试验,此外我们还发现TSG在体外试验和体内试验中均具有抑制-asyunclien过表达和聚集,,的作用而且在自然衰老小鼠中发现TSG能够改善学习记忆功能和运动功能可作用在多,、,、个脑区包括抑制
8、海马大脑皮层及纹状体-asyimclien过表达和聚集增加海马纹状体,、;Ca的突触连接区域数量并使线粒体超微结构维持正常增强海马纹状体的MKH磷酸化,一,,。活性增强突触素和PsD95表达提高syansPinl磷酸化活性从而有效提高突触可塑性,,、。这些结果提示TSG除了治疗AD以外还具有治疗帕金森病痴呆路易体痴呆的前景阿尔茨海默病治疗新进展,丁新生王蔚南京医科大学第一附属医院’,,
