肽链合成后的加工与运输

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1、第十章肽链合成后的加工和输送肽链合成后的加工与输送,也是蛋白质的成熟过程，包括肽链的剪切、新生肽链的折叠、二硫键的形成、蛋白质氨基酸残基的糖基化作用、羟基化作用、磷酸化作用等多种化学修饰，以及蛋白质被输送到细胞内或细胞外的特定部位等，新生肽链的加工方式可分为三类：对肽链主链的修饰处理，即肽链的剪接；对氨基酸残基的修饰，包括泛素化、磷酸化、糖基化、脂基化、甲基化和乙酰化作用等；蛋白质高级结构的形成，包括多肽链的折叠、亚基聚合及辅因子（如金属离子、各种辅酶等）的添加一、肽链的剪接肽链的剪接，是在特定的蛋白水解酶的作用下，切除肽

2、链末端或中间的若干氨基酸残基，使蛋白质一级结构发生改变，进而形成一个或数个成熟蛋白质的翻译后加工过程。肽链的剪接的几种方式，（1）肽链N端fMet或Met的切除，肽链合成后，其N端的fMet或Met残基通常在氨肽酶的催化作用下被切除，部分原核生物的蛋白质保留Met，但需要在脱甲酰酶的作用下去除甲酰基。（2）信号序列的切除，需要被运输到各细胞器及细胞外的蛋白质N端一般有一段信号序列，用于指导蛋白质的输送（详见下一节），这一信号序列通常在完成任务后被相应的蛋白水解酶切除。（3）蛋白与多肽前体的剪切，胰岛素、甲状旁腺素、生长激素

3、等激素初合成后是无活性的前体，经蛋白水解酶切去中间的部分肽段而成熟。（4）蛋白质的剪接，指前体蛋白中间的蛋白质肽段被剪切出来，其两侧的肽链通过新的肽键连接起来，形成成熟蛋白质的加工过程，两侧的肽链称为外显肽（extein），被切除的中间肽段称为内含肽（intein），具有自我催化功能，其两端含有的保守性较强的特殊序列可激活内含肽N末端和C末端剪接处肽键的断裂以及外显肽之间新肽键的形成。蛋白质的剪接属于自我催化反应，包括分子内的转换、中间产物的形成、Asn的环化、肽键的断裂和形成等步骤，其中肽键的断裂和形成是蛋白质剪接的关键

4、反应。氨基酸残基的修饰（1）泛素化，泛素由76个氨基酸组成,高度保守,普遍存在于真核细胞内，故名泛素，共价结合泛素的蛋白质能被特定的蛋白酶识别并降解,这是细胞内短寿命蛋白和一些异常蛋白降解的普遍途径。泛素与靶蛋白的结合需要三种酶的帮助，泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素蛋白质连接酶（E3），泛素的羧基末端通过异肽键与靶蛋白Lys残基的-氨基连接在一起。Mdm2proteinfunctionsbothasanE3ubiquitinligasethatrecognizestheN-terminaltrans-act

5、ivationdomain(TAD)ofthep53tumorsuppressorandaninhibitorofp53transcriptionalactivation.In2004,AaronCiechanoverandAvramHershkooftheTechnionIsraelInstituteofTechnologyinHaifa,IsraelandIrwinRoseoftheUniversityofCalifornia,Irvine,USAsharedtheNobelPrizeinChemistry"forth

6、ediscoveryofubiquitin-mediatedproteindegradation."（2）磷酸化，磷酸化是在蛋白激酶的催化作用下，将ATP的-磷酸基转移到蛋白特定位点上的过程，磷酸化的作用位点为蛋白上的Ser、Thr、Tyr残基侧链。磷酸化的逆过程为去除磷酸基的水解反应，由磷酸水解酶催化。蛋白质的磷酸化与去磷酸化过程几乎涉及所有的生理及病理过程，如新陈代谢、信号转导、肿瘤发生、神经活动、肌肉收缩以及细胞的增殖、发育和分化等p53磷酸化的位点不同，p53特异性的作用也不相同：p53端磷酸化并不影响它的DNA

7、结合能力，而是主要破坏了它与mdm2或（和）JNK,的亲和力，对p53的稳定起重要作用；也可以提高p53N端对转录机制中各元件的亲和力。如：Ser15的磷酸化仅仅发生于DNA损伤后，；UV引起Ser15及Ser20磷酸化后，使p53阻留于胞核内，不能穿梭于胞质中，增强了p53的稳定性，这主要是由于Ser15及Ser20的磷酸化抑制了位于p53N端（第11-27氨基酸）的核输出信号（NES）的功能，也抑制了mdm2结合p53的能力；Ser15的磷酸化也决定了随后在CKI的作用下的Thr18的磷酸化；Thr18的磷酸化也可明显

8、地破坏p535与mdm2的相互作用，Thr18的这种修饰使其在p53对肿瘤形成的反应中成为一个重要的因子。如：p53的Ser46是在HIpk2或p38激酶作用下磷酸化的，与其诱导p53AIP1表达和介导细胞凋亡有关，而p53Ser46的磷酸化并不与其介导的细胞周期阻留有关。p53C端的磷酸化类似于氨基端