肠源性内毒素与脂肪肝.ppt

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1、肠源性内毒素与非酒精性脂肪性肝病福建省立医院消化内科林志辉非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD)是指除外过量饮酒和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。肝脂肪变脂肪性肝炎肝硬化肝功能衰竭肝细胞癌肝移植肝纤维化50%15%~30%3%PatrickL.AlternMedRev,2002,7:276-2915年存活率为67%,10年存活率为59%非酒精性脂肪肝的自然史NAFLD发病机制的两次打击理论初次打击——IR/

2、游离脂肪酸（FFA）↑→脂肪肝二次打击——氧应激/脂质过氧化、细胞因子→坏死、炎症、纤维化(intestinalendotoxemia，IETM)可能是NAFLD发病机制之一。肠源性内毒素肠粘膜屏障的构成机械屏障由肠上皮本身及其紧密连接、上皮基底膜、粘膜下固有层等组成。肠道的运动功能。生物屏障肠道细菌与肠粘膜粘附定植形成膜菌群。免疫屏障由分泌性免疫球蛋白(SlgA)、肠相关淋巴组织（GALT)、肝脏网状内皮细胞主要为Kupfer细胞(KC)等构成。化学屏障由胃肠道分泌的胃酸、胆汁、各种消化酶、溶菌酶等化学物质

3、组成。肠源性内毒素血症的来源（1）肠道吸收内毒素增加：当肠粘膜屏障受到损害或肠道细菌过度繁殖时，就会有大量肠内毒素通过肠壁进入血循环，形成肠源性内毒素血症。（2）网状内皮系统功能损害：内毒素是革兰阴性（G-）细菌细胞壁外层的脂多糖，在正常情况下可小量、间歇地进入门脉系统，在肝内迅速被枯否细胞所清除。当枯否细胞功能受损时，即会导致内毒素血症。门脉中内毒素首先被KC所摄取，经KC处理后，避免了内毒素的直接和间接损伤。一．肠源性内毒素在NAFLD发展过程中的形成机制1．小肠细菌过度生长（SIBO）与菌群移位19世

4、纪80年代就发现NASH是病态肥胖症患者空肠回肠旁路术患者的一个共同并发症，可应用甲硝唑治疗而逆转。空肠憩室病和通过14CO2胆汁酸呼气试验诊断为SIBO的患者中有较多的NASH发生。Wigg等报道在NAFLD中有50%的患者出现小肠细菌过度生长。半定量的内毒素分析显示在NAFLD老鼠模型中门静脉血清内毒素水平升高，提示可能由于肠道细菌过度生长等原因引起门静脉内毒素血症。一．肠源性内毒素在NAFLD发展过程中的形成机制1．小肠细菌过度生长（SIBO）与菌群移位在NAFLD动物模型中血清内毒素高、低水平的两组

5、中，肝脏病理改变的程度也明显不同，内毒素高水平组的肝脏病理改变较重，提示内毒素与脂肪肝形成有关系。也有研究认为非酒精性脂肪肝炎(NASH)患者体循环内毒素含量并不比正常人高，但正常情况下门静脉内存在的微量内毒素就可能对已有脂肪变性的肝脏造成打击。NASH状态下发生SIBO的可能原因（1）神经-体液因素失调肝脏功能损伤↓神经-体液因素改变（交感N兴奋，副交感N抑制）↓胃肠功能紊乱↓肠道菌群失调↓SIBONASH状态下发生SIBO的可能原因：（2）炎症介质参与胃肠道功能的调节白介素-1、干扰素→抑制摄食中枢，食欲

6、下降，反射性胃肠运动减弱；PGE2、PAF→肠道运动功能异常，胃肠功能紊乱，移型性运动复合波(MMC)减弱或消失↓小肠部内容物淤滞↓SIBONASH状态下发生SIBO的可能原因：（3）一氧化氮(NO)肠道内许多类型细胞包括肠肌层神经元、血管内皮细胞、肠上皮、黏膜下炎症细胞（肥大细胞、巨噬细胞及多形核白细胞等）均可合成与分泌NO↓抑制胃肠道平滑肌收缩↓胃肠道运动障碍↓SIBO上述各种机制相互作用、互为因果，共同导致肠道菌群失调，SIBO发生。国外临床研究表明，肝细胞脂肪变性和脂肪性肝炎的潜在性危险因素是细菌过度

7、生长，细菌过度生长可能促使NASH患者体内内源性乙醇产物和炎症因子增加,导致肝脏氧化应激的发生。在NASH动物模型中，SIBO在细菌移位发病机制中占主要地位，但是并非存在SIBO必然导致细菌移位，其他因素也可能对细菌移位起重要的作用。2．肠道黏膜通透性增高（1）缺血缺氧与肠黏膜损伤在NASH等病理情况下，肠绒毛顶端容易发生缺血性损害，使得肠黏膜上皮水肿，上皮细胞膜及细胞间连接断裂，细胞坏死、脱落而形成溃疡，导致肠通透性增加，肠腔内细菌、内毒素通过增宽的肠壁渗透到血液循环、肠外组织和器官。（2）ET与肠黏膜损伤

8、ET是在细菌死亡或快速生长过程中释放出来。ET损伤肠黏膜上皮细胞线粒体和溶酶体，导致上皮细胞自溶；ET具有较强的拟交感神经作用，可引起肠血管收缩，使肠黏膜血量减少，肠组织缺血、缺氧，引起肠黏膜屏障功能下降；ET激活Kupffer细胞所产生的细胞因子和炎症介质又反过来加重肠黏膜屏障损害。ET可使谷氨酰胺酶活性降低,致使肠利用谷氨酰胺减少，造成肠能源不足，从而使肠黏膜受损。（3）炎症介质与肠黏膜损伤在N