胚胎发育与程序性细胞死亡.ppt

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1、胚胎发育与程序性细胞死亡2002年10月7日：诺贝尔生理学或医学奖.过去30年中在“器官发育和程序性细胞死亡的基因调控”方面所做出的贡献。SydneyBrenner,JohnSulston,obertHorvitz程序性细胞死亡的发现和提出ProgrammedCellDeath,PCD其含义是有一个固有的遗传程序即生物钟，在一个受控制的时间和空间内激活，从而导致细胞死亡。19世纪60年代由Lockshin和Williams首先使用的，用来描述蚕蛾变态期间所发生的、由时间调节的节间肌退化。它是一个主要由发育生物学家所使用的名词，

2、是一种形态和生化特征明确的细胞主动死亡形式，是细胞对内外信息刺激作出的一种应答反应。1885年由WaltherFlemming发现。他在研究哺乳动物卵巢内卵泡细胞时发现，退行性卵巢上皮中散在着细胞核破裂的细胞。1914年，德国解剖学家LuduringGraper在一篇题为“细胞消失新观点”文章中再次报道了这种现象，并用“染色质溶解”解释了胚胎发育中器官收缩、生物腔消失等现象。历史回顾1951年，胚胎学家Glucksmann：“首先是染色质浓缩，组成单个如帽状的染色质块，而非染色质部分在核心内形成空泡……细胞核和细胞质成分都因为

3、丢失液体而收缩……细胞核对染色质的亲和力下降，Feulgen染色阴性，核断裂，最终消失，这就是染色质溶解……解体细胞可以被临近细胞吞噬。”他同时还指出，“细胞核能裂解成几个凝固的颗粒”，PCD与坏死的区别necrosis细胞坏死是外界毒性刺激(如缺血、高温、物理或化学损伤和生物侵袭等)直接作用于细胞所造成的细胞急速死亡。PCD是受基因控制的生理性细胞死亡，是一个主动的自杀过程。PCD与细胞凋亡(apoptosis)的关系从形态学来看，基本一样PCD是一种发育学功能上的概念，而细胞凋亡则是形态学概念。PCD可能最后归结于细胞凋亡

4、，但细胞凋亡并不一定包括程序化。胞毒药物诱导的细胞凋亡LPS诱导培养的内皮细胞凋亡一程序性细胞死亡的特征形态特征首先是细胞核染色质凝聚，产生边界清晰、密度一致的颗粒状物质，呈半月形、块状或帽状，位于核膜下。随着细胞核的改变，细胞皱缩变圆，相邻细胞间连接复合体普遍消失，其他单位膜特有的结构(如微绒毛等)也随之消失，凋亡的细胞与周围细胞脱离。细胞质浓缩，有的细胞器(如内质网、高尔基复合体)，及核被膜扩张膨大，形成泡状结构与细胞膜融合，以胞吐方式离开正在死亡的细胞；线粒体变得不对称，出现有基质突出的疝、内膜扩张和部分线粒体嵴失去了有

5、序折叠而变得宽大，伴有或不伴有基质肿胀。胆管癌细胞，示凋亡小体细胞膜内陷自行分割为多个由单位膜包裹、内含物不外溢的膜包颗粒，即凋亡小体(apop—toticbody)。正常细胞、凋亡细胞的扫描电境图程序性细胞死亡坏死细胞细胞核染色质边缘化(在核膜下聚集)，形成凋亡小体细胞质浓缩，细胞器结构保留细胞膜膜泡状突起，但完整性依旧生化表现离子平衡Caz+内流ATP依赖ATP功能合成代谢新的RNA、蛋白质合成染色质呈絮状，核浓缩、核破裂、核溶解肿胀与溶解，细胞器瓦解膜的完整性被破坏离子平衡调节丧失不需要能量合成代谢终程序性细胞死亡坏死细

6、胞DNA电泳呈阶梯状条带呈弥散状分布条带核酸内切酶活化不活化炎症反应无有基因调节有凋亡相关基因调控与基因调节无关生理学意义单个、个别细胞死亡细胞群体死亡二PCD的生理和生化特征PCD早期阶段，位于细胞膜内侧的磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine)转位到细胞膜的外侧。PCD最后阶段，依赖Ca2+、Mg2+的核酸内切酶激活，将DNA以核小体为单位降解成为180～200bp及其倍数大小的DNA片段，称寡聚核小体。这在琼脂糖凝胶电泳上呈现出特征性的“梯子状(1adder)”带纹。胚胎细胞PCD的形态特征：共性：细胞变小、

7、染色加深、细胞核浓缩致密、凋亡小体形成。个性：低电子密度区存在明显的核仁；细胞核往往裂解为2～3个致密块，在细胞核碎块尚未完全分离时彼此连接处可观察到环孔板。三胚胎发育中的程序性细胞死亡很多种动物不同发育阶段中均有PCD的发生。见教材(表8—2,page144)无用结构的退化消失与PCD前肾：鱼保留尾巴：中枢神经系统的发生、发育与PCDPCD导致胚胎发育中80％以上的神经元的死亡。大量的证据表明时相点神经元/视野（标准差）E1552.4**（9.35）E1853.3**(9.21)P046.1*（8.04）P742.5(7.9

8、6)C39.7(6.03)I138.4(7.90)I737.7(7.12)I1436.6(6.87)I2134.8*(6.98)生殖细胞的发生与PCD：新生女孩：200万个原始卵泡青春期：4-5万个一生排卵：400-500个胚胎发育中PCD的生物学意义多细胞生物的发生、发育、