分子动力学模拟研究活化剂对葡萄糖激酶活性的影响及活化机理.pdf

《分子动力学模拟研究活化剂对葡萄糖激酶活性的影响及活化机理.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、第23卷第4期化学研究中国科技核心期刊2012年7月CHEMICALRESEARCHhxyj@henu．edu．cn分子动力学模拟研究活化剂对葡萄糖激酶活性的影响及活化机理姚雪霞(南京农业大学工学院，江苏南京210031)摘要：葡萄糖激酶(GK)催化葡萄糖转变为6一磷酸葡萄糖，是糖代谢的第一步；GK的活性改变对葡萄糖的代谢影响很大．通过分子动力学模拟研究了葡萄糖激酶活化剂(GKA)对GK活性的影响，探讨了GKA的活化机理．包结自由能分析表明，范德华作用是GK和GKA体系的主要驱动力；与此同时，葡萄糖使得GK和GKA的结合增强．构象分析结果表明，

2、GKA能够在一段时间内限制qK的构象，但不能长久维持GK的活化构象不变，这和以往的实验结果相一致．相关理论分析结果不仅有利于从原子水平解释GKA的活化机理，也可为讶计新的用于糖尿病治疗的GKA提供一定的理论参考．关键词：葡萄糖激酶；活化剂；活性；活化机理；分子动力学模拟中图分类号：O629．8文献标志码：A文章编号：1008—1011(2012)04—009106Effectofactivatoronactivityofglucokinaseandactivationmechanismoftheactivatorstudybymolecular

3、dynamicssimulationYAOXue-xia(CollegeofEngineering，NanjingAgriculturalUniversity，Nanjing210031，Jiangsu，China)Abstract：Glucokinase(GK)isaglycolicenzymethatcatalyzesthephosphory1ationofglucosetoglucose一6一phosphateinthefirststepofglycolysis，andthechangeinGKactivityplaysanimporta

4、ntroleinabnormalglycemia．Thusmoleculardynamicssimulationwasperformedtostudytheeffectofglucokinaseactivator(GKA)ontheactivityofGK，andtheactivationmech—anismofGKAwasexamined．Thebindingfree—energyanalysissuggeststhatvanderWallsforcesarethemaindrivingforcesforGK—GKAcomplex，andgl

5、ucosecanenhancethebindingbetweenGKandGKA．Moreover，conformationanalysisshowsthatGKAcanconstraintheconformationofGKinaperiodoftime，butitcannotkeeptheactivestateofGKinanextendedperiod，whichisinagreementwithpreviouslyreportedexperimentresults．Theseobservationsarebeneficialtounde

6、rstandingtheactivationmechanismofGKAatanatomiclevelandtoguid—ingthedesignofnovelGKAforthetreatmentofdiabetes．Keywords：glucokinase；activator；activity；activationmechanism；moleculardynamicsimula—tion葡萄糖激酶(GK)催化葡萄糖转变为6一磷酸葡萄糖，是糖代谢极为关键的一步，所以GK活性异常在糖代谢紊乱的发生发展中起着重要作用．文献[3]对GK的晶体结构和催

7、化过程进行了研究，认为GK存在三种构象，即：关闭型、开启型和超开启型．其中，前两种为活性构象，第3种为非活性构象．其催化过程如收稿日期：2011—12—20．基金项目：江苏省农机局科研启动基金资助项目(gxzl0008)．作者简介：姚雪霞(1975一)，女，讲师，研究方向为物理化学．E—mail：yaoxxO623@sina．corn．化学研究下：当血糖浓度较低时，GK主要以稳定的超开启构象存在，当葡萄糖分子与之结合后，其构象缓慢转变为开启型构象，然后转变为关闭型构象，在ATP存在下同时发生酶催化反应——葡萄糖磷酸化．反应结束后GK回复到开启型

8、构象，同时释放出6一磷酸葡萄糖(G6P)和ADP．若有新的葡萄糖分子结合则继续发生磷酸化，进入快循环；若没有新的葡萄糖分子结合，GK则转变为超开启构象