生物制药工艺.pdf

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1、生物药物�肝素钠的简单介绍摘要�本文简单介绍了一种生物药物�肝素钠。其为从动物肠黏膜中提取的多糖类物质�有降血脂等作用�已开发作为治疗各种心血管疾病的药物。随着各种相关科技的发展�其制作工艺更加简单和经济化。它作为起效迅速的体内外抗凝药物�在老龄化和压力横行导致人类心血管类疾病激增的现代社会里�在药物市场中占据了极大的优势。根据各种调查和研究报告显示�肝素钠在未来将有更大的发展空间。关键词�肝素钠、制作工艺、市场行情正文�一、定义及作用�肝素钠�HeparinSodium�是粘多糖硫酸酯类抗凝血药。肝素钠是由猪或牛的肠粘膜

2、中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐�属粘多糖类物质。经研究发现其有以下作用�1抗凝血作用肝素是一种有效的抗凝物质�其抗凝机制主要有两方面�一是肝素与血浆中的一些抗凝蛋白结合并增强这些抗凝蛋白的抗凝活性�肝素与ATⅢ形成复合体后�促进凝血酶-ATⅢ复合体形成后减少对肝素的亲和力�使肝素得以解脱�在反应中再起催化作用。肝素也抑制活化的因子ⅨⅩⅪⅫⅦ�二是刺激血管内皮细胞大量释放TFPI和其他抗凝物质来抑制凝血过程。因此�肝素钠在人工心肺、腹膜透析或血液透析中可作为抗凝血药物�同时治疗各种疾病并发的播散性血管内凝血早期�还作为输血时预

3、防血液凝固及血库保存鲜血等体外抗凝剂。2抗血栓作用肝素还具有脂蛋白酶释放活性�增加脂蛋白酶的活性�降低低密度脂蛋白�血清胆固醇�甘油三酯及乳糜微粒浓度�增加高密度脂蛋白浓度�这与防治动脉粥样硬化非常有利。所以肝素钠又作为预防动、静脉血栓和肺栓塞�治疗动、静脉血栓和肺栓塞�不稳定型心绞痛�减轻症状、预防心肌梗塞��急性心肌梗塞�防止早期再梗塞和梗塞区延展�降低病死率�等病状的药物�还能作为溶血栓疗法的维持治疗药物。3抗炎作用肝素及抗凝集抗血栓作用外�还具有抗炎作用。肝素的抗炎作用可能与增加吞噬细胞的功能�减少血管内皮细胞的通

4、透性�中和炎性因子�抗补体及抑制过敏反应等有关。4降低血脂作用近年研究还发现肝素钠有降低血脂的作用�抗动脉粥样硬化。5缓解支气管病情缓解支气管痉挛�降低支气管阻力�改善低氧血症二�产品特点�为白色或类白色的粉末�有引湿性。在水中易溶。比旋度取本品�精密称定�加水溶解并稀释成每1ml中含2.5mg的溶液�照琼脂糖凝胶电泳法试验�供试品和标准品所显斑点的迁移距离之比为0.9�1.1。三、肝素钠制作工艺技术�⑴原料处理�将新鲜的猪肺�或冷冻猪肺自然解冻之后�用清水仔仔细清洗去除内外污物和外部皮肤脂肪后�绞碎成糜状�并在充分搅拌下

5、�加入等量的水混合后�再加入少许溶度为.01%的防腐剂混合均匀。⑵酶解提取�先将上述原料在充分搅拌下�用少量稀碱液精细地调节至PH值为8-9�可用相应的精密PH试纸进行测定�下同�再加入事先已经绞碎的新鲜胰浆作为酶解剂�所加入的猪胰浆按照原料液实际重量的1%-1.5%为宜��搅匀后�缓慢升温至40度左右�继续搅拌�并保持料液PH=7.5-8�保持液温于37-40度下�酶解3-4小时�然后升温至47-50度�维持PH值=8.0-8.5�再酌情补加少许猪胰浆后�继续酶解4-5小时�在上述酶解过程中�如果酶解料液的PH纸复查有所

6、下降之际�句应该及时用少许稀碱液�5%-8%NaOH溶液�仔细调整。盐酸调整其PH=5.5-6�然后升温至80度。在充分搅拌下�加入料液总重量5%左右的精盐�含NaCL≥95%�钙镁钙盐<0.5%��使之混溶均匀后�再升温90度�保温30分钟�停止搅拌�趁热过滤除去杂质�待滤液冷却至37度时�用稀碱液调整其PH=10.5�精细过滤�滤液回调其PH=9.0-9.5范围内进行离子交换吸附处理。⑶离子交换吸附�先将上述酶解提取液冷却至室温�仔细捞除浮于液面的油脂薄片层�控制升温至45度�停止加热�在搅拌下加入事先预处理好的D-2

7、54型树脂已有效的吸附料液中的肝素钠成分�新树脂的用量一般为料液的2.55-3%�用过后的再生熟知应酌情加大其用量�搅拌、吸附处理3个小时后静置过滤�滤液可作为生产治疗冠心病的新药冠心舒的原料。将上述已经吸附有肝素成分的D-254树脂先用清水充分漂洗�干净后�再用大约一倍的1.2mol/L氯化钠溶液对洗涤好的D-254树脂进行肝素钠操作�第一次洗脱液为树脂体积的1.5倍左右�大约洗脱4小时�第二次洗脱为树脂体积的0.5倍左右�洗脱时间为1小时。滤干树脂�将洗脱液予以合并。将上述所得的洗脱液调节到PH=10-11�搅拌30分

8、钟后�静置6小时�然后仔细的析出上层清夜�下部沉淀物尽量的抽滤至干。合并清夜和滤液�精细调节PH=6.0-6.5�加入1.5倍量的95%乙醇沉淀过夜�翌日�仔细地烘吸出上层清夜�收集下部沉淀物�抽滤至干�母液可套用于调PH值前的洗脱液中�。经真空烘干�即得肝素钠粗品。⑷精制�将所得肝素钠粗品用2%的氯化