溶液结晶中晶体形态与结构调控.pdf

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1、第31卷第6期2015年12月化学反应工程与工艺ChemicalReactionEnginee血gandTecllIl0109yVol31．No6Dec．2015溶液结晶中晶体形态与结构调控张相洋，钱刚，周兴贵，袁渭康华东理工大学化学工程联合国家重点实验室，上海200237摘要：综述了化学因素(溶剂和添加剂等)和工程因素(过饱和度，晶种和搅拌等)对溶液结晶中晶体形态与结构的影响，分析了这些因素会影响溶质分子在溶液主体中的聚集形式及其在晶体界面的扩散和吸附过程，进而影响晶体的成核和生长机理及速率，并由此改变最终产品的形貌和结构。调控结晶工艺参

2、数和优化操作条件可得到目标结晶产物。关键词：产品工程晶体工程晶体粒径分布晶习晶型中图分类号：TQ026．5文献标识码：A化学工程是以化工生产为最终目的，研究化学、物理与生物转化过程的基本规律和实现化学、物理与生物转化的技术原理，并应用这些基本规律和技术原理解决生产过程及装置的开发、设计、操作及优化问题的工程技术学科，至今已有百余年历史。近年来，随着全球工业化进程的加深，市场对医药、生物和材料等生产规模小、附加值高，生命周期短和对市场反应敏捷的专用化学品需求量不断增加【lJ。在这一背景下，以W萌为代表的一批西方化工界著名学者提出了化学产品工程

3、的概念IzJ，并认为这是化学工程学科发展的第三里程。但迄今为止，对产品工程内涵的认识主要停留在产品设计这一步，即：根据产品的功能需求，利用现有的物理与化学知识去创新产品设计。这很容易使人们认为产品工程就是产品开发，人们也看不出产品工程，如作为一个新的学科方向，需要研究的共性科学问题是什么。产品工程包括产品功能定位、产品组成与结构创新和产品结构调控3部分。产品工程区别于过程工程的重点在于产品工程中的产品结构是分子以上尺度的聚集态、多相结构。从产品功能定位到实现产品组成与结构创新主要是化学与材料科学的问题，对此人们没有异议，但对结构如何地构建，

4、人们倾向于认为这也是化学与材料科学问题，典型的例子是超分子组装，工程手段和因素的重要性未得到应有的重视。本工作以溶液结晶中晶体形态与结构调控为例，在阐述溶剂和添加剂等化学因素影响的同时，说明化学工程中的传递过程在产品结构调控中的重要性，由此希望引起人们关注产品结构调控中的工程科学问题，促进产品工程学科方向的发展。绝大多数化工产品的最终形式是固体，丙固体产品在生产过程中都至少涉及一次结晶过程【3J。药物晶体作为极具代表性的化学产品，除纯度外，晶体的内部结构(晶型)和外在形态如晶习(晶体外部形貌)和粒径分布都会对药物晶体(中间或最终产品)的性能

5、(药效、毒性、储存稳定性、后处理和加工性能等)产生影响[4]。这是因为晶型不同，其分子空间排列方式、分子问相互作用力及结合能均存在差异，从而引起其热力学性质发生变化，并由此影响药物的药效、毒性和储存稳定性。而晶习收稿日期：2015．03．24；修订日期：2015．06．25。作者简介：张相洋(198l一)，男，副教授；周兴贵(1966一)，男，教授，通讯联系人。E—mail：xg丑10u@ecust，edu．cn。基金项目：国家自然科学基金(21406071)；中央高校基本科研业务费(22A201514006)。490化学反应工程与工艺20

6、15年12月和粒径分布则直接关系到产品的可过滤性、流动性、干燥速率、溶解速率、颗粒的粉化和溶液的稠度等性质，并由此影响药物后处理过程(如过滤、干燥、碎化和制剂等)的可行性和经济性【5J。此外，开发一种具有良好疗效的药物晶型，还可以作为附加专利延长原有药物的专利寿命。因此，药物晶体形态与结构的研究对于加快我国药物研发及增强知识产权保护具有重要的理论及现实意义【5J。溶液结晶是进行药物生产的主要方式，属于多相、多组分的传热一传质过程，同时涉及界面反应和传递过程。结晶过程中，化学因素(溶剂和添加剂等)和工程因素(过饱和度、晶种和对流搅拌等)均会对

7、最终晶体形态与结构产生影响[6，71。结晶过程研究的主要目标即是从本质上认识以上因素对晶体成核和生长行为影响的机理，以实现有目的地调控结晶工艺参数和优化操作条件，获得具有特定形态与结构的高品质的晶体产品[3】，而实现这一目标的关键在于对多尺度结构的认识和调控[81。换句话说，目标晶体形态与结构的获得依赖于研究者对分子结构及分子间相互作用力的认识，并以此为基础通过传递过程调控实现【9J。这也是本工作探讨的主要内容。1溶剂的影响1．1溶剂对晶习的影响结晶过程中，溶剂分子作为分散剂会影响溶质分子在溶液主体中的聚集形式及其在晶体界面的扩散和吸附过程

8、，进而影响晶体的成核和生长机理及速率，并由此改变最终产品的形貌【10I。如图1所示，不同溶剂中得到的三一苹果酸脲晶体晶习存在显著差异[11】。关于溶剂对晶体生长的影响机理，Gil